復方自身清對系統(tǒng)性紅斑狼瘡骨量流失的防治作用

陳曉云，陳湘君，顧軍花，趙蓓俊，茅建春

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupus Erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)多臟器的自身免疫性疾病。近年由于激素的長期運用其生存率顯著提高，但骨質疏松的發(fā)生率亦逐年升高。糖皮質激素因其強大的抗炎和免疫抑制特性，在自身免疫性疾病中廣泛運用，尤其對SLE患者來說，是最重要的治療方法之一，其用藥原則是早期、足量并持續(xù)用藥。早期用量大，隨病情好轉應逐漸減量，減量速度應根據(jù)病情恢復程度而定，多數(shù)患者一年以后才能以5～15mg以下劑量維持［1］。正是由于糖皮質激素的應用，在SLE患者中，骨量減少占25% ～46%，骨質疏松癥則占1% ～23%［2］，所以骨質疏松癥的早期防治十分重要。糖皮質激素性骨質疏松(GIOP)是繼絕經(jīng)后骨質疏松和退行性骨質疏松癥之后最常見的骨質疏松癥，其發(fā)生率約為30% ～50%;且糖皮質激素(GC)劑量越大、療程越長，自發(fā)性骨折的發(fā)生率就越高。因此，GIOP作為SLE重要的副作用之一，備受學者們的關注。

中醫(yī)學中雖沒有“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”的名稱。根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于“蝶瘡流注”、“陰陽毒”等范疇，其病之標為風毒熱結，脈絡瘀阻，而病之本為肝腎陰虛、陰精不足。病人初起由于先天稟賦不足、陰陽失調，起病之后氣血陰陽進一步被熱毒所燔灼，加之西藥糖皮質激素為攻伐傷陰之品，進一步耗傷腎陰，使陰陽不衡、氣血不暢、瘀滯而為骨痿痹病。在臨床實踐中，我們用中藥復方自身清控制SLE病情，發(fā)現(xiàn)其對性激素調節(jié)的同時，與對照組比較對其糖皮質激素導致骨量流失有一定控制作用，現(xiàn)總結報道如下。

1 臨床資料

表1顯示，60例 SLE患者均為2008年1月至2010年12月上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院風濕科門診及住院收治的輕中度 SLE絕經(jīng)前女性，SLIDE評分≤14分。隨機分為2組。納入標準符合美國風濕病學會(ARA)1982年制訂、1997年修改的SLE診斷標準。入組后，即進行骨密度檢查及性激素水平監(jiān)測。采血時間為患者月經(jīng)干凈后5d～7d上午9點，抽血前患者靜坐30min，取靜置分離血清，－30℃保存至同批次測定。2組病例一般情況具可比性，無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 2組患者治療前一般情況比較(±s，n=30)

表1 2組患者治療前一般情況比較(±s，n=30)

注:與治療前比較:P＜0.05

項目 治療組(n=30)對照組(n=30)41.20±18.30 44.12±19.10治療前腰椎骨密度(g/cm2)0.91± 0.09 0.91± 0.11體重指數(shù)(kg/m2)24.82±4.03 22.96±3.92激素服用時間(年)年齡1.80± 3.21 1.90± 2.97

2 方法

按照隨機對照原則，60例SLE患者分為治療組及對照組。對照組給予以常規(guī)強的松(0.5mg/kg/d)和硫酸羥氯喹0.2g/d。治療組給予復方自身清治療為主(復方自身清主要由生地、首烏、生白術、生黃芪、生白芍、蛇舌草等組成)。同時以強的松(0.5mg/kg/d)和硫酸羥氯喹配合治療。2組患者在癥狀緩解后按常規(guī)原則遞減激素。治療6個月后，強的松均減為5～10mg/d，并在此時進行骨密度檢查及性激素水平復查。

觀察指標:(1)骨密度(BMD，美國HOLOGIC):治療前及治療6月后腰椎 L2-L4骨密度(BMD)，與同年齡、同性別和同種族人群骨密度比值(Z值)，與同性別和同種族青年健康人群骨密度比值(T值);(2)性激素:測血清雌二醇(E2)、睪酮(T)，觀察2組治療前后性激素變化情況;(3)療效性檢測:治療前后查 ds-DNA、補體 C3、補體 C4、血沉各1次;(4)中醫(yī)證候:觀察治療前后腰背酸痛、口干便秘、乏力汗出的證侯積分。(參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局重新修訂的《中藥新藥臨床研究指導原則》制定)

3 統(tǒng)計學方法

表2 治療前后骨密度變化(±s，n=60，g/m2)

表2 治療前后骨密度變化(±s，n=60，g/m2)

注:與治療組比較，*P＜0.05，＊＊ P＜0.01;與對照組比較:▲P＜0.05

治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后BMD(g/m2)0.909±0.13 0.92±0.09 0.912±0.11 0.78±0.19＊▲T值 －1.36±0.93 －1.10±0.84 －1.28±0.93 －2.06±0.84＊▲Z值 －0.68±0.89 0.18±0.85* －0.62±0.91 －1.10±0.54＊＊▲

表3 治療前后激素水平的變化

表4 2組中醫(yī)證候積分比較(±s)

表4 2組中醫(yī)證候積分比較(±s)

注:與治療前比較:*P＜0.05;與治療前比較:＊＊P＜0.01;與對照組比較:▲P＜0.05;與對照組比較:▲▲P＜0.01

治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后腰背酸痛 4.00±2.40 0.19±0.85＊＊▲▲1.60±1.10 0.98±1.05 3.26±0.98 3.35±1.52口干便秘 1.85±2.01 1.96±1.52▲▲ 1.78±1.16 3.98±2.41乏力汗出 1.40±1.19 0.41±0.85＊＊▲

4 討論

SLE患者由于受到多種因素的影響，往往成為骨質疏松的高發(fā)人群，其發(fā)病隱匿，當出現(xiàn)骨痛、多發(fā)性骨折時往往已是重度骨質疏松癥階段。骨質疏松(osteoporisis OP)是一種全身性疾病，其特點是骨量減少和骨組織的細微結構破壞，導致骨脆性增加，容易發(fā)生骨折，其嚴重影響SLE患者的生活質量。SLE患者發(fā)生骨量流失的因素很多，主要與長期使用糖皮質激素、嚴重的腎損害、性激素的紊亂、甲狀旁腺功能亢進、缺乏陽光照射等因素有關，但目前大多數(shù)學者仍認為糖皮質激素的長期使用是最主要的因素。

糖皮質激素是治療SLE最常用最有效的藥物之一，然而長期大劑量應用糖皮質激素是誘發(fā)SLE患者骨質疏松、骨量減少和骨折最重要的誘因［1］，在糖皮質激素治療后6～12個月內骨質丟失5%～15%并持續(xù)整個治療過程，且前6個月骨量流失速度最快;而糖皮質激素造成的骨質丟失主要發(fā)生在松質骨，引起骨代謝異常的主要途徑是糖皮質激素通過抑制骨母細胞功能，誘導成骨細胞凋亡，導致骨形成減少，同時可以直接促進甲狀旁腺激素的分泌而刺激破骨細胞，增加骨吸收。且其腰椎骨密度較其他部位能較早的反映早期骨質疏松的出現(xiàn)［3-4］。

陳湘君教授是上海名老中醫(yī)，從事風濕病研究50年，在SLE的治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，早在上世紀80年代，陳師就認識到肝腎陰虛，毒熱內盛為SLE的基本病機，并根據(jù)臨床經(jīng)驗篩選出滋補肝腎、清熱解毒中藥“自身清”來治療SLE并進行了臨床觀察，結果顯示該方改善病情的同時具有一定的免疫調節(jié)作用［5-7］。之后陳師根據(jù)以往的臨床觀察和經(jīng)驗進一步調整該法中有效中藥組分形成“復方自身清”，本臨床研究發(fā)現(xiàn)其在調節(jié)SLE患者性激素水平的同時，對骨量流失也有較好的防治作用。有研究表明:體內性激素水平變化，會影響TH/TS的動態(tài)平衡;高水平雌激素的存在就可加強 TH2反應途徑，抑制TH1反應。故一般認為，雌激素是免疫刺激性激素，睪酮是免疫保護性激素。動物實驗曾發(fā)現(xiàn)，口服雌激素能誘發(fā)或加重SLE，而予以適量雄激素制劑則可以改善病情。本臨床研究發(fā)現(xiàn)復方自身清調節(jié)性激素的途徑主要是通過下調過高的E2水平并提高 T水平，來實現(xiàn)對性激素的調節(jié)作用［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，復方自身清治療組雖合并了糖皮質激素的治療，但其腰椎骨密度水平顯著高于對照組單用強的松治療組 (P＜0.05)，并能顯著緩解激素導致患者乏力、腰酸、便秘等副作用的發(fā)生(P＜0.01)，可見滋陰補腎、活血解毒的復方自身清在防治SLE患者的骨量流失方面有一定的作用。

中醫(yī)學雖無骨質疏松這一病名，但根據(jù)其臨床癥狀及發(fā)病機理，與“骨痹”、“骨痿”等描述頗為相似?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩?“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……四七，筋骨堅”，“丈夫八歲，腎氣實，發(fā)長齒更”。《醫(yī)經(jīng)精義》中更明確闡明“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也”。因此中醫(yī)認為腎虛是骨質疏松癥的根本病機，骨的功能是否正常與腎的精氣盛衰密切相關，且隨著年齡的增長，腎精逐漸虧虛，髓虧骨痿，而發(fā)生骨質疏松，并逐漸加重。

而SLE患者在活動期、慢性緩解期的大部分病程階段，均表現(xiàn)為一種以肝腎陰虛為本，毒、熱、瘀為標的虛實兼夾之證。臨床上接受潑尼松等激素的長期或大劑量治療后，患者肝腎精血進一步損耗，血脈痹阻，筋骨失以濡養(yǎng)，導致骨痹等癥發(fā)生。

復方自身清以生地黃、生首烏為君藥，以滋陰補腎為主;臣以生黃芪、白花蛇舌草、芍藥以清熱解毒、益氣活血;佐以白術以健脾化濕，諸藥合用，共奏補肝腎之陰、清熱解毒化瘀之效。通過該法能顯著改善肝腎不足，陰虛熱毒的征象，從而有利于 E2、T等性激素水平的調節(jié)，以糾正下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂。從性激素變化上看，老年性OP多具有下丘腦-垂體-性腺軸功能減退、雌激素與睪酮等激素分泌減少的作用，使成骨功能下降，單位體積內骨組織減少，最終導致骨質疏松［4］。SLE相關的GIOP與激素使用有關，糖皮質激素可降低內源性垂體促性腺激素水平并抑制腎上腺雄激素合成，黃體刺激素(LH)水平的降低引起雌激素及睪酮合成減少，在控制疾病的同時會引起骨質疏松［9］。而 SLE活動期患者中，可見雌激素水平的異常升高及睪酮的降低，其表現(xiàn)為下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，其中雌激素水平異常增高，加用復方自身清后協(xié)同激素降低雌激素水平，睪酮得到提高，并抑制破骨細胞的骨吸收，還可能刺激成骨細胞形成，尤其是骨膜下皮質骨。睪酮的代謝產物，尤其是雌激素可能是雄激素對骨骼作用的主要調節(jié)劑。諸多關于中老年男子的研究發(fā)現(xiàn)，睪酮治療可以降低骨吸收方面的生化指標，而升高皮質骨和骨小梁的骨質密度。

復方自身清在SLE患者性激素水平的調節(jié)與骨量流失控制之間的關系，還需進一步從分子生物學、基因藥理學方面挖掘其受體水平的作用機理。本研究說明中醫(yī)藥對改善內分泌骨代謝紊亂具有一定優(yōu)勢，有利于促進機體的內分泌、骨代謝、免疫環(huán)境趨向恢復，值得進一步研究探討。

［1］劉忠厚.骨礦與臨床［M］.北京:中國科學技術出版社，2006:748.

［2］Boyanov M，RobevaR，PapivanovP.Botlemineraldensity changes in women with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Rheumatol，2003，22:318.

［3］Cohen A，Shane EO.Steoporosis after solid organ and bone marrow transplantation［J］.Osteoporos Int，2003，14:617-630.

［4］De Nijs R N.Glucocorticoid-induced osteoporosis:a review on pathophysiology and treatment options［J］.Minerva Med，2008，99(1):23-43.

［5］顧軍花，陳湘君，蘇勵.復方“自身清”對活動性SLE患者T細胞亞群的作用［J］.浙江中醫(yī)學院學報，2001，25(3):26-28.

［6］陳湘君，周時高，蘇勵，等.滋陰解毒法為主對SLE免疫紊亂調節(jié)作用的研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，1995，22(6):257-259.

［7］陳湘君，俞中康，蘇勵，等.以滋補肝腎、清熱解毒法為主治系統(tǒng)性紅斑狼瘡 55 例［J］.江西中醫(yī)藥，1991，22(3):33-34.

［8］趙蓓俊，陳湘君，蘇勵，等.復方自身清對輕中度活動性紅斑狼瘡患者性激素調控的臨床觀察［J］.2011，32(6):696-672.

［9］Doria A.Teriod hormones and disease activity during pregnancy in systemic lupus erythematosus［J］.Arthirtis Rheum，2002，2:202.