重癥腎臟疾病患者并發(fā)肺部真菌感染的臨床特征

何群鵬 謝紅浪 許書添 桂蘭蘭 柳 晶 楊 柳 胡偉新 劉志紅

肺部真菌感染是指真菌引起的支氣管肺部感染，占深部真菌感染的60%以上;近年來其發(fā)生率呈逐年升高趨勢，全因死亡率可達20%［1］。重癥腎臟疾病患者是肺部真菌感染的高危人群，分析造成免疫功能異常的原因包括:(1)常合并大量蛋白尿、低蛋白血癥、貧血和腎功能損害等表現(xiàn)，導(dǎo)致營養(yǎng)不良和免疫力低下，易繼發(fā)各種病原體感染;(2)部分患者需要長期使用激素和(或)免疫抑制劑治療［1］，導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷，特別是腎移植和自身免疫性疾病患者［2，3］;(3)侵襲性操作(如中心靜脈置管)和治療(如連續(xù)性血液凈化)增多，細菌感染機率增加，需要大量使用廣譜抗生素，也使真菌感染的發(fā)生率增高。本文回顧性分析了25例合并肺部真菌感染的重癥腎臟疾病患者的背景資料、免疫狀態(tài)及危險因素，旨在強化臨床醫(yī)師對此疾病的重視，并為其臨床診斷和治療提供依據(jù)。

對象和方法

研究對象 選擇2009年11月至2011年11月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所重癥監(jiān)護室(ICU)收治的874例危重患者中合并肺部真菌感染的腎臟疾病患者25例(2.9%)。

一般資料 記錄患者基本資料(包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病)，既往激素、免疫抑制劑和抗菌藥物使用情況，感染時血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、外周血淋巴細胞亞群;痰和血液病源學(xué)檢查及藥物敏感試驗，胸部影像學(xué)檢查等。

診斷標準 肺部真菌感染及急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)診斷標準分別參照中華醫(yī)學(xué)會頒發(fā)的《侵襲性肺部真菌感染診斷標準與治療原則》、中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會頒布的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南》［4、5］，所有入選患者均符合臨床診斷標準。痰標本留取:連續(xù)3d清晨清潔口腔，首先作痰涂片，每個低倍視野＜10個鱗狀上皮細胞和＞25個中性粒細胞為合格痰，標本再作真菌和細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，連續(xù)2次以上痰培養(yǎng)出同一種病原菌為致病菌。

社區(qū)獲得性感染定義 在醫(yī)院外罹患的感染性肺部炎癥，包括具有明顯潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎［6］。

院內(nèi)感染定義 住院患者在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染［7］。本研究中院內(nèi)感染包括外院感染轉(zhuǎn)至我院治療者和我院內(nèi)感染者。

治療方法 明確診斷后均予以下治療:(1)臥床休息，吸氧，必要時予面罩或無創(chuàng)機械通氣進行氧療;上述措施無效，則予氣管插管、有創(chuàng)機械通氣。(2)免疫抑制劑減量或停用。(3)疑診侵襲性真菌感染(IFI)的患者在真菌學(xué)檢查結(jié)果明確前，行早期經(jīng)驗性治療。念珠菌感染患者使用氟康唑;曲霉菌感染患者使用伏立康唑、伊曲康唑或卡泊芬凈;隱球菌感染使用伊曲康唑。(4)積極的營養(yǎng)支持，尤其應(yīng)注重腸內(nèi)營養(yǎng)，重視自身抵抗力的提高，可適當應(yīng)用提高主動和被動免疫的藥物，如胸腺肽、免疫球蛋白等。(5)如患者合并細菌感染，則抗細菌與抗真菌治療應(yīng)同時進行，選用抗菌譜相對較窄的藥物。(6)療程:連續(xù)3次痰液真菌檢查陰性(1次/d)，或真菌感染病灶消失，則繼續(xù)抗真菌治療2～3周，一般總療程4～8周，最長達24周。(7)定期行痰真菌病原學(xué)檢查，同時對胸片、肝腎功能、電解質(zhì)和血常規(guī)等進行監(jiān)測。

療效評價標準 抗真菌治療2周內(nèi)且符合以下條件者為治療有效:臨床癥狀及體征明顯減輕或消失;影像學(xué)異常減輕或消失;真菌監(jiān)測陽性者轉(zhuǎn)陰。否則為無效。

統(tǒng)計學(xué)分析 統(tǒng)計分析軟件采用Microsoft Excel 2000、SPSS17.0軟件，計量資料用均數(shù)±標準差表示。兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

一般情況 25例患者中男13例，女12例，平均年齡52.1±16.5歲(21～76歲)。原發(fā)病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎6例，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎(AAV)5例，腎病綜合癥5例，腎移植術(shù)后3例，慢性腎功能不全3例，糖尿病腎病、多發(fā)性骨髓瘤及流行性出血熱各1例。按發(fā)生感染地點分類，其中社區(qū)獲得性感染14例(56%)，院內(nèi)感染11例(44%)。

感染前藥物治療情況 用過激素和(或)免疫抑制劑者19例(76%)，接受免疫抑制劑治療者感染大多發(fā)生在誘導(dǎo)治療期。6例狼瘡性腎炎患者感染發(fā)生在免疫抑制治療1～5月;5例AAV患者中有4例感染發(fā)生在免疫抑制治療1～4月;腎移植術(shù)后受者2例感染發(fā)生在移植術(shù)后3月、另1例為移植術(shù)后9年。

社區(qū)獲得性感染患者發(fā)生真菌感染前均未使用過廣譜抗生素。院內(nèi)感染患者在發(fā)生真菌感染前均使用過廣譜抗生素，常用的抗生素包括:莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、三代頭孢類及碳青霉烯類抗生素(表1)。其中3例同時使用2種以上抗生素，5例使用2種抗生素，3例使用1種抗生素，抗生素療程1～3周。

病原菌分析 痰培養(yǎng):白假絲酵母菌感染13例(52%)，曲霉菌感染8例(32%)，熱帶假絲酵母菌感染2例(8%)，光滑假絲酵母菌感染1例(4%)，新生隱球菌1例(4%)(表2)。血培養(yǎng):新生隱球菌陽性1例。

表1 25例肺部真菌感染患者感染前藥物治療情況

表2 25例患者感染的病原學(xué)分類

臨床表現(xiàn) 主要包括發(fā)熱、咳嗽、白黏痰、痰中帶血、胸悶、氣促、胸痛、哮喘、低氧血癥(氧合指數(shù)＜300)等(表3)。

表3 25例肺部真菌感染患者臨床表現(xiàn)及發(fā)生率

影像學(xué)表現(xiàn) 雙肺廣泛炎性滲出10例(40%)，間質(zhì)改變7例(28%)，多發(fā)結(jié)節(jié)灶4例(16%)，肺段實變3例(12%)，多發(fā)囊腔4例(16%)，胸腔積液7例(28%)(圖1)。

易感因素 所有真菌感染的患者中高齡患者(年齡＞60歲)7例(28%)，使用免疫抑制劑患者19例(76%)，合并糖尿病者9例(36%)，腎功能不全中期以上者18例(72%)。為進一步分析真菌感染的易感因素，我們將同期所有腎科ICU住院患者按可能的危險因素分層比較發(fā)現(xiàn)，不同的年齡、CKD分期、血清白蛋白、血紅蛋白、白細胞、近期是否使用免疫抑制劑半年內(nèi)感染的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(表4)。同時發(fā)現(xiàn)院內(nèi)感染組和社區(qū)獲得性感染組在年齡、性別、血白細胞計數(shù)、血清白蛋白、血紅蛋白等指標水平上均無顯著差異，但社區(qū)獲得性感染組使用免疫抑制劑比率明顯高于院內(nèi)感染組(P＜0.05)(表1)，社區(qū)獲得性感染組入院時CD4+淋巴細胞低下者(≤200個/μl)、明顯高于院內(nèi)感染組(P＜0.05)。院內(nèi)感染組呼吸機使用時間4～10d，使用比率、合并細菌感染比率明顯高于社區(qū)獲得性感染組。可見腎臟疾病合并肺部真菌感染的易感因素包括:高齡、腎功能不全、免疫抑制劑的應(yīng)用及免疫功能低下及合并糖尿病等。另外，免疫抑制劑使機體免疫力下降、廣譜抗生素及呼吸機的使用是院內(nèi)肺部真菌感染的重要誘因(表5)。

表4 腎臟ICU住院患者真菌感染危險因素分析

表5 社區(qū)獲得性與院內(nèi)真菌感染的患者實驗室檢查與危險因素比較

治療轉(zhuǎn)歸 有效19例，無效或死亡6例，其中院內(nèi)感染死亡2例，均因呼吸衰竭死亡，總有效率76%(表6)。治療無效組白蛋白、CD4、IgG低下者(＜7 g/L)、合并糖尿病比例明顯高于治療有效組(P ＜0.05)。

表6 患者治療效果的影響因素分析

討 論

真菌廣泛分布于自然界，存在于正常人體的皮膚及黏膜中，對免疫功能正常的機體通常不致病，當機體免疫能力降低時可引起機會性感染，如惡性腫瘤、血液病、腎移植、應(yīng)用抗生素及腎上腺皮質(zhì)激素等［8］。腎臟病并發(fā)真菌感染并不少見，本組發(fā)生率為2.9% ，其中醫(yī)院內(nèi)感染占44%，主要見于狼瘡性腎炎，AAV、腎病綜合征、腎衰竭患者，尤其是足量激素治療超過8周者更常見，值得重視。

Sakuma等［9］總結(jié)121例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病患者結(jié)果顯示，患者Karnofskyps行為積分、年齡、淋巴細胞計數(shù)和免疫抑制劑的應(yīng)用是激素治療腎臟疾病繼發(fā)感染的危險因素。Glück等［8］的研究顯示，糖皮質(zhì)激素可損害單核細胞受到刺激后釋放細胞因子的功能，免疫抑制劑和激素聯(lián)合應(yīng)用對于淋巴細胞減少具有疊加效應(yīng)。近年來國內(nèi)報道HIV陰性的肺部機會性感染患者逐漸增多［10］。

分析本組重癥腎臟病患者并發(fā)真菌感染的原因如下:(1)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致細胞和(或)體液免疫受抑制，T細胞功能低下，本組76%用過上述藥物，尤其是長時間大量使用者;(2)低蛋白血癥:蛋白攝入不足，大量蛋白長期從尿中丟失，造成低白蛋白血癥;(3)腎病綜合征時免疫球蛋白(IgG)從尿中丟失，使IgG降低，抵抗力下降;(4)患者本身細胞(或)體液免疫功能低下，如老年腎臟疾病、血液透析和慢性腎衰竭等患者。本研究中，老年，貧血、低蛋白血癥、腎功能異常較常見，這些因素均可影響患者抵抗力;(5)在細菌感染時，過度使用抗生素造成菌群失調(diào)，本組44%患者曾使用廣譜抗生素。因此，對腎臟疾病尤其是需要免疫抑制劑治療者應(yīng)重視預(yù)防真菌感染。

原發(fā)病中以狼瘡性腎炎及合并糖尿病的比例較高，分別為24%和36%，前者除與自身免疫功能紊亂相關(guān)外，可能還與長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑導(dǎo)致免疫功能低下有關(guān)，激素的長時間使用可使蛋白質(zhì)分解代謝加強，出現(xiàn)負氮平衡，抑制抗體形成，另外免疫抑制劑常使機體白細胞降低，這些都使機體免疫功能更加低下，引起各種感染，甚至引起菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染［11］;后者因糖尿病患者蛋白質(zhì)合成減少，分解加快，使免疫球蛋白、抗體、補體合成減少，淋巴細胞轉(zhuǎn)化率降低，糖尿病患者血中白細胞的游走、吞噬、調(diào)理、趨化和殺菌能力明顯降低［12］，致感染因素增多、免疫功能下降、組織修復(fù)能力減退，而易發(fā)生院內(nèi)感染。

不同年齡組間腎臟病患者醫(yī)院感染發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，老年患者易發(fā)生醫(yī)院感染，與老年患者機體免疫力差、病程相對較長及腎功能相對較差等多種因素有關(guān)。老年患者由于各器官生理功能衰退、免疫功能低下、營養(yǎng)狀態(tài)不良，又患有嚴重的基礎(chǔ)疾病，對感染的易感性增高，這些基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的院內(nèi)感染明顯增高［13］，因此老年腎臟病患者是院內(nèi)感染的高危人群，應(yīng)予高度重視。

本研究顯示，隨著腎功能的下降感染發(fā)生率明顯升高，表明腎功能越差越容易發(fā)生院內(nèi)感染，提示腎功能狀態(tài)是影響院內(nèi)感染發(fā)生的重要因素，同時一旦發(fā)生感染將進一步加重腎功能的損害，形成惡性循環(huán)。因此，積極治療及延緩腎臟病進程是有效治療和預(yù)防院內(nèi)感染發(fā)生的重要途徑。

本組患者中院內(nèi)感染發(fā)生率較高(44%)，且院內(nèi)肺部真菌感染前均使用廣譜抗生素。腎臟疾病患者血漿中存在抑制白細胞活性的多肽抑制因子，白細胞趨化性受損，導(dǎo)致中性粒細胞功能受損，且常伴有淋巴細胞減少，淋巴細胞功能障礙，導(dǎo)致免疫功能受損，這是腎臟疾病患者較一般院內(nèi)感染增加的主要因素［14］。院內(nèi)真菌感染診斷較困難，死亡率高，因此預(yù)防及早期診斷尤為重要，臨床遇有以下情況:(1)應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制劑時間較長出現(xiàn)肺部感染;(2)肺部疾病經(jīng)足量抗生素治療無效或好轉(zhuǎn)后又惡化者;(3)使用呼吸機超過1周;(4)X線、CT檢查肺部出現(xiàn)新病變或兩肺中下野呈彌漫性斑片影或圓形塊狀影不能用細菌性或病毒性肺炎解釋者均應(yīng)及時行病原檢查，早發(fā)現(xiàn)、早處理。

本組中治療無效或死亡患者6例，死亡患者均因嚴重肺部感染致呼吸衰竭死亡，治療無效組白蛋白、CD4、IgG低下者及合并糖尿病比例明顯高于治療有效組(P＜0.05)，提示營養(yǎng)不良、免疫功能低下者預(yù)后較差，免疫力低下者應(yīng)加強支持療法。

雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑導(dǎo)致的機會性感染臨床并不多見，但其病情進展快，死亡率高，需要引起重視，在進行治療前，應(yīng)該檢查患者體內(nèi)是否存在潛在病原體感染，全面評估患者的免疫狀態(tài)，必要時預(yù)防性用藥，在治療過程中要嚴密觀察患者病情變化，在遵從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)前提下，進行個體化治療。

總之，延緩腎臟疾病進展、控制住院時間、加強一體化治療、積極處理各種并發(fā)癥、合理使用抗菌藥物等可減少腎臟疾病患者院內(nèi)感染的發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量。

1 劉又寧，佘丹陽，孫鐵英，等.中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調(diào)查.中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34(2):86－90.

2 章海清，丁小強.腎上腺糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用∥黎磊石，劉志紅.中國腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社，2008:1874-1876.

3 Barnes RA.Early diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients.J Antimicrob Chemother，2008，61(Suppl 1):i3 －6.

4 中華內(nèi)科雜志編輯委員會.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案).中華內(nèi)科雜志，2006，8(21):697.

5 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006).中國實用外科雜志，2007，27(1):1－6.

6 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29(10):651 －655.

7 中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標準.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001:10－12.

8 Glück T，Kiefmann B，GrohmannM，et al.Immune status and risk for infection in patients receiving chronic immunosuppressive therapy.J Rheumatol，2005，32(8):1473 －1480.

9 Sakuma Y，Katoh T，Owada K，et al.Initial functional status predicts infections during steroid therapy for renal diseases.Clin Nephrol，2005，63(2):68 －73.

10 曹 彬，王輝，王 澎，等.非HIV感染/艾滋病患者人肺孢子菌肺炎的臨床和預(yù)后研究.中國真菌學(xué)雜志，2006，1(1):31－35.

11 Kamen DL.How can we reduce the risk of serious infection for patients with systemic lupus erythematosus.Arthritis Res Ther，2009，11(5):129.

12 Ashizawa K，F(xiàn)ukushima A，Uetani M.Imaging of fungal infection in diabetic patients.Nihon Rinsho，2008，66(12):2305 －2310.

13 葉振海，尤雷明，張恒舜，等.老年呼吸重癥患者醫(yī)院內(nèi)感染臨床分析.臨床肺科雜志，2012，17(2):233 －234.

14 Kaysen GA.The microinflammatory state in uremia:cause and potential consequences.JAm Soc Nephrol，2001，12(7):1549 －1557.