多靶點治療Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎的長期隨訪

許圣淳 陳櫻花 劉正釗 章海濤 鮑 浩 劉志紅 胡偉新

上世紀80年代后，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)聯(lián)合激素治療彌漫增生性狼瘡腎炎(diffused proliferative lupus nephritis，DPLN)，顯著改善患者的預后。2000年新型免疫抑制劑嗎替麥考酸酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)和他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)開始用于治療狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)，因療效佳，安全性好，可替代CTX成為治療新選擇。既往研究發(fā)現(xiàn)，以上治療對于增生性腎炎效果顯著，6月完全緩解率達40%～60%［1-2］，而對合并膜性病變的IV型LN的誘導療效均不理想［3，4］，6月完全緩解率 ＜30%，尤以靜脈環(huán)磷酰胺沖擊療法(intravenous cyclophosphamide，IVCY)最差(＜10%)。

鑒于此，我們首次提出了激素聯(lián)合 MMF及FK506的多靶點療法(multi-target therapy，MT)，隨機對照試驗證實該方法治療Ⅳ+Ⅴ型LN的6月完全緩解率顯著高于IVCY療法(50%vs 5%)，同時不良反應發(fā)生率較低［5］。但該研究樣本量小，隨訪時間短，療效及安全性評價限于誘導階段。LN的治療是一個長期免疫調(diào)控的過程，在力求臨床緩解后，降低復發(fā)率、減少藥物不良反應，改善遠期預后是臨床醫(yī)生面臨的艱巨任務(wù)。MT誘導療效肯定［5-7］，該療法能否成為有效合理的維持方案?長期用藥安全性如何?目前尚無相關(guān)報道。本研究是前期小樣本、誘導期臨床試驗［5］的擴展及延續(xù):增加病例數(shù)、延長隨訪時間，評價MT治療Ⅳ+Ⅴ型LN的長期療效及安全性。

對象和方法

研究對象 2005年9月至2009年6月期間于全軍腎臟病研究所住院，且符合以下標準者:(1)年齡12～60歲，性別不限;(2)符合1997年美國風濕病協(xié)會(the American college of rheumatology，ACR)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的診斷標準，SLE活動性指數(shù)(disease activity index，DAI)≥12 分［8］;(3)入組前3周內(nèi)接受腎活檢，符合2003年ISN/RPS病理分型標準的Ⅳ +Ⅴ型 LN［9］，慢性化指數(shù)(chronicity index，CI)＜4 分［10］;(4)24h 尿蛋白定量 ＞1.5 g/d，伴或不伴活動性尿沉渣(尿紅細胞計數(shù)＞10萬/ml或尿白細胞＞5個/HP或紅細胞管型)。

排除標準包括:(1)血清肌酐(SCr)＞265.2 μmol/L(3mg/dl)或估計的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜30 ml/(min·1.73m2);(2)肝功能異常:谷丙或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限2倍;(3)糖代謝異常:空腹血糖＞6.1 mmol/L或餐后2h血糖＞7.8 mmol/L;(4)對方案中任一免疫抑制藥物過敏或有禁忌證者;(5)入組前12周內(nèi)接受CTX、MMF或FK506治療，或入組前24周內(nèi)接受丙球、腎臟替代或血漿置換治療;(6)妊娠、哺乳期婦女，或拒絕避孕者;(7)合并危及生命的并發(fā)癥，如嚴重感染、狼瘡腦病等。

分組及治療方案 符合入選條件者隨機分為兩組:MT組和IVCY-硫唑嘌呤(AZA)組。誘導6月獲完全緩解者轉(zhuǎn)入維持治療，6月獲部分緩解者延長誘導治療至9月，后切換至維持治療;6月無效者退出方案?？傠S訪時間為24月。

MT組:誘導期及維持期均采用激素聯(lián)合MMF及FK506治療。誘導期MMF和FK506劑量和劑量調(diào)整與我們既往報道一致［5］，即 MMF 1 g/d，F(xiàn)K506 4mg/d，體重＜50 kg者，MMF和FK506的初始劑量分別減至 0.75 g/d和 3mg/d。維持期 MMF及FK506分別減至誘導期劑量的3/4，即 MMF 0.75 g/d，F(xiàn)K506 3mg/d。持續(xù)完全緩解者，MMF及FK506劑量分別減至0.5 g/d和2mg/d。

IVCY-AZA組:誘導期采用CTX靜脈沖擊治療，CTX首次劑量0.75 g/m2體表面積(BSA)［計算公式:BSA(m2)=，此后可根據(jù)血象和患者反應調(diào)整為0.5～1.0 g/m2BSA，每月 1次。維持期予 AZA口服，劑量為2mg/(kg·d)。

兩組激素使用方法相同。均先接受甲強龍靜脈沖擊，0.5 g/d×3d。后續(xù)口服潑尼松，起始劑量0.6～0.8mg/(kg·d)×4周，后每2 周減5mg/d，至 20mg/d后每2周減2.5mg/d，直至10mg/d(誘導4月左右)，以此劑量維持。

出現(xiàn)以下情況，免疫抑制藥物減量或暫停:(1)FK506谷濃度＞10 ng/ml，霉酚酸(MPA)0～12 h血藥濃度曲線下面積(MPA-AUC0～12h)＞45mg·h/L;(2)SCr持續(xù)升高超過基線30%，或超過正常上限;(3)糖代謝異常;(4)肝酶異常:谷丙或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限2倍;(5)血白細胞計數(shù)(WBC)減低(排除 SLE活動)，或淋巴細胞亞群 CD4+細胞＜200/μl;(6)胃腸道不適。

患者退出研究的指標包括:(1)嚴重合并癥:如狼瘡腦病、嚴重感染、心腦血管意外;(2)狼瘡病情迅速惡化，需靜脈免疫球蛋白、血漿置換等補救治療;(3)持續(xù)或嚴重的肝酶升高(谷丙或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限5倍)，WBC持續(xù)或嚴重減低(WBC＜2×109/L);(4)SCr持續(xù)倍增;(5)誘導期停藥MT組超過1周、IVCY-AZA組超過2周或維持期停藥超過2周;(6)誘導治療6月無效;(7)患者本人要求退出研究。

聯(lián)合用藥 禁止合并使用其他免疫抑制劑，如來氟米特、甲氨蝶呤等。降壓藥物使用鈣通道拮抗劑，β受體阻滯劑，目標血壓控制在130/85 mmHg以下，禁止使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。如入組前已使用ACEI或ARB 4周以上，可繼續(xù)保留。

腎組織病理 所有患者在入選前三周內(nèi)行B超引導下經(jīng)皮腎穿刺術(shù)，腎組織行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。光鏡檢查采用石蠟切片，行HE、PAS、PASM-Masson、Masson 三色染色，免疫熒光行冰凍切片 IgG、IgM、IgA、C3、C1q抗原染色。參照Austin評分系統(tǒng)［10］，進行腎組織活動性指數(shù)(activity index，AI)及CI半定量評分。

隨訪及觀察指標 誘導期每月隨訪1次，維持期每3月隨訪1次，記錄患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，包括24h尿蛋白定量、尿沉渣、血白蛋白、SCr、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、補體C3、C4、全血細胞計數(shù)、血糖、血脂。MT組在接受治療后1周、1月、3月、6月和9月計算MPA-AUC0～12h及檢測FK506谷濃度。檢測三個時間點血樣標本MPA 濃度(服藥前、服藥后 0.5h、2h)、通過公式［11］計算獲得MPA-AUC0～12h。采集服藥前血樣標本檢測FK506谷濃度。eGFR采用MDRD公式計算(兩組分別有2例＜18歲患者采用Schwartz公式)。詳細記錄治療過程中的各種不良反應，包括感染、過敏、胃腸道癥狀、肝酶升高、血液系統(tǒng)損害、及女性月經(jīng)情況。肝酶升高定義為谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2倍。血液系統(tǒng)損害需排除SLE疾病活動所致。

療效評價 主要療效指標為完全緩解率，次要指標包括部分緩解、復發(fā)。

完全緩解定義為:24h尿蛋白定量＜0.4 g/d，無活動性尿沉渣，血白蛋白≥35 g/L，SCr正?；蛏仙怀^基礎(chǔ)值15%。部分緩解定義為:24h尿蛋白定量下降至基礎(chǔ)值50%以下、且＜3 g/d，血白蛋白≥30 g/L，SCr正?；蛏仙怀^基礎(chǔ)值15%。無效指未達到完全或部分緩解標準。

復發(fā)包括腎臟病復發(fā)和腎外表現(xiàn)復發(fā)。腎臟病復發(fā)定義為:完全緩解者24h尿蛋白定量≥1.0 g/d、部分緩解者24h尿蛋白定量上升≥2.0 g/d，或尿蛋白倍增，伴或不伴血尿增加(尿沉渣紅細胞計數(shù)倍增，或由＜10萬/ml升至＞20萬/ml)或SCr升高。腎外表現(xiàn)復發(fā)定義為:SLE-DAI升高＞4分，包括出現(xiàn)皮疹、血管炎、關(guān)節(jié)痛、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、狼瘡性心肌炎、狼瘡性肺炎、漿膜腔炎等與SLE活動相關(guān)的癥狀，或?qū)嶒炇覚z查異常等。

統(tǒng)計方法 計量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計數(shù)資料以百分率表示。兩組間計量資料的比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或 Fisher精確檢驗。Kaplan-Meier法分析累積完全緩解率和腎臟無復發(fā)生存率，組間比較采用Log-rank檢驗。數(shù)據(jù)分析使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，重復測量數(shù)據(jù)分析應用SAS 9.1軟件中的MIXED過程，得到時間交互作用項系數(shù)，差值采用最小二乘法計算得到。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結(jié) 果

基線資料 共80例患者進入本研究，每組各40例。71例完成6月誘導治療(MT組37例，IVCY-AZA組34例)，其中60例獲得完全或部分緩解，MT組36例(90%)，IVCY-AZA組24例(60%)。IVCY-AZA組3例緩解患者誘導結(jié)束時失訪(1例完全緩解者6月失訪，2例部分緩解者9月失訪)，因此進入維持治療的共57例，MT組36例、IVCY-AZA組21例(圖1)。

誘導治療前及維持治療前兩組基線資料均無明顯差異(表1)。誘導治療前，61例(76.3%)患者存在腎病范圍蛋白尿(24h尿蛋白定量＞3.5 g/d)，12例患者(15%)基線SCr升高。

療效分析 意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)表明，誘導6月期間，MT組完全緩解率顯著高于 IVCY-AZA組(45%vs 12.5%，P=0.001)，兩組部分緩解率分別為 45% 和 47.5%(P=0.823)(圖2)，MT組總緩解率90%，顯著高于IVCY-AZA組(60%，P=0.002)。24月期間，MT組80%患者達完全緩解，顯著高于 IVCY-AZA組(47.5%，P=0.002)。MT組6月及24月累積完全緩解率均明顯高于 IVCY-AZA組(P=0.002，0.036;圖3)。MT組獲完全緩解的中位時間為7個月，IVCY-AZA組為10個月。

圖1 兩組入組及隨訪情況

圖2 治療誘導6月緩解率比較

多靶點藥物劑量及濃度 表2示MMF和FK506的用量，誘導期 MPA-AUC0～12h20～35mg·h/L，F(xiàn)K506 谷濃度5～6 ng/ml。

表1 誘導及維持治療前患者臨床資料比較

免疫指標變化 MT組誘導6月時，抗ds-DNA抗體轉(zhuǎn)陰率、以及補體C3、C4恢復正常比例均高于IVCYAZA組，但未達到統(tǒng)計學差異(P＞0.05)(表3)。

重復測量數(shù)據(jù)分析 混合效應模型分析表明MT組和IVCY-AZA組SCr值均隨時間顯著減低(兩組系數(shù)分別為 -0.004、-0.008，P 分別為 0.026，＜0.000 1)，MT 組 SCr值顯著低于 IVCY-AZA 組(差值 =6.90 μmol/L;95%CI 0.037～ 0.119，P=0.000 2)。MT組和IVCY-AZA組eGFR隨時間明顯改善(兩組系數(shù)分別為 0.468、0.621，P 分別為0.015、0.006)，且MT 組的eGFR 值高于 IVCY-AZA組 ［差值 =-8.196 ml/(min·1.73m2);95%CI-12.4～ -3.92，P=0.000 2］。兩組尿蛋白定量均隨時間顯著減低(兩組系數(shù)分別為 -0.124、-0.154，P ＜ 0.000 1)，MT 組尿蛋白定量低于IVCY-AZA 組(差值 =0.767 g/d;95%CI 0.520～1.014，P ＜0.000 1)。兩組白蛋白均隨時間顯著增加(兩組系數(shù)分別為0.651、0.712，P ＜0.000 1)，MT組白蛋白值高于 IVCY-AZA組(差值 =-2.093 g/L;95%CI-2.945～ -1.241，P ＜ 0.000 1)。MT組和IVCY-AZA組補體C3隨時間明顯升高(兩組系數(shù)分別為 0.009、0.011，P ＜ 0.000 1)，MT 組 C3值顯著高于 IVCY-AZA組(差值 =-0.043 g/L;95%CI-0.073～ -0.012，P=0.006 4)。各指標隨時間變化趨勢見圖4。另外兩組血脂(總膽固醇、三酰甘油)也明顯改善。

圖3 MT組和IVCY-AZA組6月(A)和24月(B)累積完全緩解率比較(Kaplan-Meier法)

表2 MMF和FK506劑量及血藥濃度

表3 誘導治療6月后免疫指標變化

復發(fā) 本項研究中共57例患者進入維持期(MT組36例，IVCY-AZA組21例)，MT組腎臟復發(fā)3例，腎外復發(fā)2例，IVCY-AZA組分別為1例、3例。兩組總復發(fā)率(腎臟復發(fā)+腎外復發(fā))分別為13.9%和19.0%(P ＞0.05)，無統(tǒng)計學差異。兩組腎臟復發(fā)均為蛋白尿性，均發(fā)生于免疫抑制劑減量或切換維持治療后3月內(nèi)(兩組腎臟復發(fā)時間分別為16，11，11月和12月)，予免疫抑制劑或激素加量后均再次獲得緩解。兩組24月腎臟無復發(fā)生存率無統(tǒng)計學差異(圖5)。

圖4 MT組和IVCY-AZA組SCr，eGFR，尿蛋白定量及血白蛋白重復測量數(shù)據(jù)分析

圖5 腎臟無復發(fā)曲線

不良反應 本研究中無死亡病例。誘導期MT組有2例(1例肺炎、1例癲癇伴SCr倍增)，IVCYAZA組有4例因不良反應(2例肺炎、2例肝酶異常)退出。兩組感染發(fā)生率均為22.5%。IVCY-AZA組誘導期間脫發(fā)(17.5%vs2.5%，P=0.023)、惡心嘔吐發(fā)生率(22.5%vs5.0%，P=0.025)，顯著高于MT組，MT組高血壓發(fā)生率15%，IVCY-AZA組無新發(fā)高血壓(P=0.026)。IVCY-AZA組誘導及維持期血WBC減低的發(fā)生率均高于MT組，但均無統(tǒng)計學差異(表4，5)。

討 論

Ⅳ+Ⅴ型LN對傳統(tǒng)免疫抑制劑治療反應差［3，4］、預后不良［12］，本研究所應用激素聯(lián)合 MMF及FK506(多靶點療法)提高此型緩解率，以改善遠期預后。前期小樣本對照研究初步證實MT治療Ⅳ+Ⅴ型LN的6月完全緩解率顯著高于IVCY療法(50%vs 5%)［5］，本研究在前期臨床試驗的基礎(chǔ)上增加入組患者、延長隨訪時間，不僅驗證了MT的誘導療效(MT和IVCY療法6月完全緩解率，45%vs 12.5%);也是首次將此療法在誘導后繼續(xù)用于維持，開創(chuàng)了LN的新型序貫療法，即連續(xù)MT誘導-維持治療。MT治療Ⅳ+Ⅴ型LN兩年完全緩解率達80%，顯著優(yōu)于IVCY-AZA組，腎功能得以改善，兩種治療方案兩年復發(fā)率相似，MT誘導及維持期均無嚴重不良反應發(fā)生，患者耐受性良好。

表4 MT組和IVCY-AZA組誘導期不良反應

既往研究以Ⅳ+Ⅴ型LN為研究對象的很少，伴有膜性病變的Ⅳ型LN通常和單純Ⅳ型LN統(tǒng)稱為彌漫增生型狼瘡性腎炎(diffused proliferative lupus nephritis，DPLN)作為研究對象。然而，Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN的短期療效以及遠期預后差別顯著。本中心研究表明［3，4］，MMF、FK506、CTX等免疫抑制劑單獨治療IV型LN的6月完全緩解率達40%～60%，然而將其治療Ⅳ+Ⅴ型LN，6月完全緩解率僅20%～30%，其中以IVCY療法最低，6月完全緩解率低于10%。其他研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，Chan等［13］發(fā)現(xiàn)，CTX誘導AZA維持治療Ⅳ型LN 12月完全緩解率77%，而Ⅳ+Ⅴ型LN僅14%?？焖?、充分地誘導緩解是治療LN的首要任務(wù)，較部分緩解而言，完全緩解的預后意義更大，Illei等［14］對DPLN患者隨訪10年發(fā)現(xiàn)，部分緩解患者復發(fā)及進展至ESRD風險明顯高于完全緩解者，Chan等［15］發(fā)現(xiàn)部分緩解患者病情復發(fā)風險是完全緩解者的6.2倍。MT對于Ⅳ+Ⅴ型LN顯著的誘導療效突出表現(xiàn)在提高完全緩解率(6月完全緩解率近50%)，因此初期治療保證誘導療效的同時，對減少復發(fā)、改善預后也有一定作用。

LN病程遷延，具有反復復發(fā)-緩解特性，目前治療LN的金標準除了快速、充分地誘導緩解外，還包括維持緩解、減少復發(fā)，以及保護腎功能、減少不良反應，提高遠期人腎存活率。研究報道腎臟復發(fā)率為27%～66%［16］，各研究的復發(fā)率不一致可能與病情嚴重程度、治療方案、隨訪時間以及復發(fā)的定義等方面的異質(zhì)性有關(guān)。腎臟復發(fā)不僅帶來新的免疫炎癥或瘢痕、加重腎臟損害，也因加強免疫抑制治療而增加不良反應。很多預后分析均證實腎臟復發(fā)是SCr倍增或 ESRD 的危險因素［17，18］，其中反復復發(fā)、腎炎性復發(fā)、早期蛋白尿復發(fā)SCr倍增率明顯增加［18，19］，長期免疫抑制劑維持能有效降低復發(fā)率［17，20］，改善遠期預后。目前維持方案包括每3月1次IVCY沖擊，MMF以及AZA。CTX的不良反應存在時間、劑量依賴性，長期使用不良反應明顯，其維持治療難以推廣;2000年以來隨機對照試驗證實應用MMF和AZA維持，對于減少復發(fā)、降低死亡或腎衰竭發(fā)生率以及不良反應方面均優(yōu)于IVCY維持［21-23］。最新 ALMS 試驗維持期結(jié)果顯示［24］:隨訪3年，MMF維持治療較AZA更能有效地減少終點事件的發(fā)生(定義為治療失敗，包括死亡、ESRD、SCr倍增、復發(fā)、補救治療，16.4%vs 32.4%)、減少不良反應，其中 MMF較 AZA顯著降低復發(fā)率(12.9%vs 23.4%)。以上維持方案目前廣泛應用于臨床，但最佳維持藥物、及最佳維持療程有待深入研究。本研究首次將MT用作維持治療，MT組和IVCY-AZA組兩年腎臟病復發(fā)率均低于10%，其中IVCY-AZA 組僅 4.8%，國外 Contreras等［21］采用IVCY誘導AZA維持治療19例DPLN，隨訪30月復發(fā)率高達31%，其治療方案和隨訪時間與本研究IVCY-AZA組相仿，但研究對象主要為黑人及西班牙人，并且維持治療的標準相對寬松，維持治療前平均蛋白尿1.3 g/d，其中3例維持治療前存在腎病范圍蛋白尿。本研究維持開始時患者病情較輕，兩組均有一半以上患者為完全緩解，平均蛋白尿僅0.6 g/d。嚴格控制維持治療標準，對于減少復發(fā)率可能起到一定作用，MT對復發(fā)的影響仍需大樣本、長期隨訪觀察。

激素聯(lián)合MMF或FK506治療，已相當廣泛地應用于LN。但是不同研究給藥劑量差異很大，最佳治療劑量還有待進一步研究。ALMS研究誘導期和維持期 MMF 的靶劑量分別為 3 g/d、2 g/d［24，25］。在Contreras研究中，MMF以1.5 g/d維持，MAINTAIN 試驗中MMF以2 g/d維持。關(guān)于FK506治療LN的研究相對少［26］，用量 0.1～ 0.2mg/(kg·d)。本研究采用MMF和FK506聯(lián)合給藥，誘導和維持劑量均較低。小劑量、聯(lián)合治療，在保證療效的同時，減少了不良反應的發(fā)生。

兩組腎功能在兩年內(nèi)均得到有效保護:SCr和eGFR隨時間顯著改善。一方面和免疫抑制劑治療有關(guān)，另一方面本研究入組患者基線慢性化病變程度較輕，表現(xiàn)在基線CI評分低(兩組平均CI分別為1.4，1.7)，基線 SCr升高患者較少(15%)。需要注意的是，IVCY-AZA組中相當一部分無效患者在6月時退出研究，而無效患者腎功損害風險明顯增加［27］。另外，本研究隨訪時間相對短，而硬性終點事件如死亡、ESRD、SCr倍增等通常在隨訪5年后出現(xiàn)。

不良反應主要發(fā)生于誘導期，MT組沒有因免疫抑制藥物聯(lián)合應用而增加感染率。嚴重脫發(fā)、惡心嘔吐在IVCY誘導時更多見，與既往研究報道一致。多靶點組特殊的不良反應是高血壓(15%)。由于兩組患者激素用量相同，高血壓的發(fā)生與FK506應用有關(guān)，是FK506最主要的不良反應。有研究報道［28］，應用MMF和FK506聯(lián)合治療7例對MMF治療無效的LN，隨訪16月，因FK506不良反應而終止治療的發(fā)生率達57%，包括糖尿病、肌痛、肌痙攣、肺炎等，然而此項研究樣本量較小，僅7例患者，MMF(平均劑量2.8 g/d)及FK506劑量(平均劑量3.4mg/d)偏高，而且在加用FK506治療前，患者已接受長期激素及MMF治療，較高的不良反應發(fā)生率可能與以上因素有關(guān)。本研究中不良反應發(fā)生率低，與監(jiān)測MMF和FK506血藥濃度并以此調(diào)整劑量有關(guān)，既往研究表明 MPA-AUC0～12h＞40mg·h/L，不良反應明顯增加［29］。應用 FK506 長期治療，需考慮鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑(Calcineurin inhibitor，CNI)導致的腎毒性，本研究MT組重復測量數(shù)據(jù)的混合模型分析顯示SCr隨時間變化顯著減低及eGFR隨時間顯著升高，67%患者末次隨訪SCr較基線減低，且無一例最后隨訪 SCr超過基線50%。

小結(jié):多靶點療法治療Ⅳ+Ⅴ型LN不僅可以顯著提高緩解率、而且能有效預防復發(fā)、保護腎功能。本研究觀察的病例隨訪相對短，僅納入了Ⅳ+Ⅴ型LN。多靶點療法的最佳療程、對遠期預后的意義，以及對不同類型LN的療效仍需進一步探討。

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