• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    水甲痔血膠囊毒理作用研究※

    2012-11-23 08:16:00羅倫才季小平張仲林李列平鐘振東
    關(guān)鍵詞:低劑量膠囊劑量

    羅倫才 季小平 張仲林 李列平 楊 彬 唐 玲 鐘振東

    (1 四川省涼山州第二人民醫(yī)院,西昌615000; 2 成都醫(yī)學(xué)院,成都610083;3 四川省人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所,成都610212)

    水甲痔血膠囊系根據(jù)我院協(xié)定處方研制而成的院內(nèi)制劑,由水指甲、梔子、黃連、夏枯草、僵蠶等藥物組成,具有清熱散結(jié)、涼血止血之功,用于痔瘡腫痛、出血,對(duì)痔瘡出血效果顯著。為了給臨床用藥提供安全依據(jù),根據(jù)國家新藥相關(guān)法規(guī)和技術(shù)規(guī)范[1-5],我們于2010年9月至2011年9月對(duì)水甲痔血膠囊進(jìn)行了毒理作用研究,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 材料和方法

    1.1 材料

    1.1.1 動(dòng)物 昆明種小鼠,56只,體重l8~22 g;SD大鼠,120只,體重110~140g。均雌雄各半,動(dòng)物合格證號(hào)均為SYXK(川)2008-049號(hào),由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

    1.1.2 藥物 水甲痔血膠囊細(xì)粉,由涼山州第二人民醫(yī)院制劑室提供,批號(hào):20100813,每1g細(xì)粉含有0.3g生藥。

    1.1.3 試驗(yàn)儀器 KX-21N全自動(dòng)血液分析儀,由日本東亞Sysmex公司生產(chǎn);RT-1904C半自動(dòng)生化儀,由美國Rayto公司生產(chǎn);Leica-1015切片機(jī),由德國徠卡儀器有限公司生產(chǎn);TSJ-Q型全自動(dòng)封閉式組織脫水機(jī)、BMJ-Ⅲ型包埋機(jī)及HY-Ⅲ型病理組織漂烘儀,均由江蘇常州市中威醫(yī)療儀器有限公司生產(chǎn);Motic BA400顯微鏡,由天津麥克奧迪實(shí)業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)。

    1.2 方法

    1.2.1 小鼠急性毒性試驗(yàn) 取合格昆明種小鼠20只,雌雄各半,用改良寇氏法計(jì)算LD 及95% 的可信區(qū)間,測(cè)定LD ;若無法測(cè)定LD 則測(cè)量最大耐受量,動(dòng)物禁食不禁水12h后,用最高的藥物濃度(能順利通過灌胃針頭)和動(dòng)物的最大胃容納量0.4 mL/10g,3次/d 給藥,觀察 14d[6]。

    1.2.2 大鼠長期毒性試驗(yàn) 取110~140 g大鼠80只,雌雄各半,在動(dòng)物房適應(yīng)5d后,按體重和雌雄隨機(jī)分為空白對(duì)照組(給生理鹽水)和用藥高、中、低劑量[分別為3.84、1.92、0.48 g (kg?d)]組,每組30只,雌雄各半,分籠飼養(yǎng),每籠l0只。在實(shí)驗(yàn)室飼育1周,觀察各組動(dòng)物活動(dòng)、進(jìn)食、糞便等情況均無異常后,采用臨床給藥途徑灌胃給藥。各劑量組按等容積不同濃度,每l00g體重灌胃lmL藥液,連續(xù)l3周。每周停藥1d并稱重,按體重增減情況調(diào)整用藥劑量。實(shí)驗(yàn)期間觀察動(dòng)物的行為活動(dòng)、外觀體征、體重、毛發(fā)、進(jìn)食及糞便等情況。末次給藥后,每組取20只大鼠,雌雄各半,禁食不禁水12h,主動(dòng)脈取血,分別進(jìn)行紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、LPR(淋巴細(xì)胞百分率)和凝血酶原時(shí)間(PT)等測(cè)定;血液離心后取血清進(jìn)行尿素(UREA)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等測(cè)定;對(duì)臟器進(jìn)行全面肉眼尸檢,解剖取心、肝、脾、肺、腎、胸腺、子宮、腎上腺、胃、十二指腸,其中心、肝、脾、肺、腎、胸腺、子宮稱取濕重,求出臟器系數(shù),將上述器官用甲醛溶液固定,常規(guī)病理切片,進(jìn)行組織學(xué)檢查。余下的動(dòng)物停藥2周后,按上述方法進(jìn)行檢測(cè),觀察有無藥物所致的延遲性變化。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,組間比較用t檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 小鼠急性毒性試驗(yàn) 試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),水甲痔血膠囊的最大耐受量(MTD)為36g/kg,按60 kg人計(jì)算,相當(dāng)于臨床用量的1125倍,在觀察期內(nèi),未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物有明顯的中毒癥狀和死亡發(fā)生,14d后體重均有所增長。

    2.2 大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn)

    2.2.1 一般情況 觀察試驗(yàn)期間,動(dòng)物活潑健康,皮毛光亮,行為活動(dòng)、外觀體征等未見異常,高劑量組大鼠在每次給藥后出現(xiàn)糞便溏爛的現(xiàn)象,l~3 h后恢復(fù),其余各組糞便性狀未見異常。各組大鼠體重均呈增長趨勢(shì),給藥4周及停藥2周與空白對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

    表1 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠體重的影響 (±s)

    表1 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠體重的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01

    時(shí)間 n 空白組 高劑量組 中劑量組 低劑量組1周 20 147.77±5.58 147.53±8.67 145.93±8.11 145.10±9.73 2周 20 172.37±7.17169.97±12.00170.13±9.70 169.27±11.66 3周 20 195.67±6.74191.97±10.46192.33±9.05 189.10±13.01*4周 20228.17±10.10223.87±11.74223.13±12.11218.53±13.77**5周 20247.20±15.02245.10±11.83246.30±15.45 245.80±8.69 6 周 20270.10±12.31267.30±10.80271.70±16.06 268.70±9.46

    2.2.2 臟器檢查 尸檢動(dòng)物各臟器,肉眼觀察未見病變,稱取心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺,腎上腺等臟器濕重,計(jì)算出器官系數(shù),并與空白對(duì)照組比較,給藥4周后中低劑量組腦臟器系數(shù)降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各臟器系數(shù)與空白組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥2周后,各組各臟器系數(shù)與空白組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體情況見表2。

    表2 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠器官系數(shù)的影響 (±s)

    表2 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠器官系數(shù)的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05

    時(shí)間 n 組別 心 肝 脾 肺4周 20 空白組 0.36±0.033.12±0.40 0.57±0.14 0.70±0.10 20 高劑組 0.34±0.042.98±0.33 0.54±0.13 0.68±0.09 20 中劑組 0.35±0.033.10±0.44 0.59±0.16 0.68±0.10 20 低劑組 0.35±0.043.14±0.46 0.60±0.14 0.69±0.07 6周 10 空白組 0.31±0.032.52±0.30 0.40±0.04 0.58±0.04 10 高劑組 0.30±0.032.55±0.27 0.36±0.08 0.58±0.08 10 中劑組 0.30±0.032.58±0.39 0.40±0.07 0.55±0.05 10 低劑組 0.31±0.032.40±0.48 0.39±0.06 0.57±0.05時(shí)間 n 組別 腎 腦 胸腺 腎上腺4周 20 空白組 0.61±0.070.76±0.07 0.23±0.04 0.02±0.00 20 高劑組 0.59±0.060.72±0.070.20±0.02* 0.02±0.00 20 中劑組 0.63±0.100.72±0.05*0.22±0.04 0.02±0.01 20 低劑組 0.62±0.090.72±0.06*0.21±0.04 0.02±0.01 6周 10 空白組 0.49±0.070.56±0.04 0.16±0.02 0.02±0.00 10 高劑組 0.54±0.020.53±0.0290.14±0.02 0.02±0.00 10 中劑組 0.47±0.080.57±0.0370.16±0.04 0.02±0.00 10 低劑組 0.53±0.070.58±0.0250.16±0.03 0.02±0.00

    2.2.3 病理組織學(xué)檢查 病理切片觀察給藥4周和停藥后2周(恢復(fù)期)各給藥組的心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺、腎上腺、睪丸、附睪、子宮及卵巢等均未見典型的炎癥、增生或萎縮等病理學(xué)改變,與對(duì)照組比較均未見異常改變。

    2.2.4 血常規(guī)檢查 給藥4周后,低劑量組RBC降低,高中低劑量組LPR均降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05,P<0.01),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;停藥2周,高劑量組HGB升高,低劑量組PLT降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血液生化學(xué)檢查:給藥4周后,高劑量組ALP、CREA及UREA均降低,中劑量組ALP、UREA及GLU均降低,低劑量組ALP、GGT、CREA及UREA均降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05,P<0.01),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;停藥2周,中劑量組TBIL降低,高劑量組CREA降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體結(jié)果見表3~4。

    表3 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響 (±s)

    表3 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01

    時(shí)間 n 組別 RBC(×1012/L)WBC(×1012/ L)HGB(g/l)4周 20 空白組 7.84±1.02 11.02±3.10 138.70±6.16 20 高劑組 7.33±0.97 10.78±3.45 138.65±6.28 20 中劑組 7.66±1.13 12.62±4.61 136.65±6.78 20 低劑組 7.09±0.59* 11.15±3.08 138.90±5.24 6周 10 空白組 7.09±0.91 9.16±2.07 137.00±6.90 10 高劑組 7.75±1.32 10.78±2.58 146.90±6.35*10 中劑組 7.44±1.38 11.21±4.80 142.50±11.88 10 低劑組 6.78±1.00 9.77±1.66 137.00±8.30時(shí)間 n 組別 LPR(%)PLT(×109/L)PT(s)4周 20 空白組 67.95±8.48 621.10±114.19 13.50±1.14 20 高劑組 75.10±6.51** 608.45±123.47 13.39±2.20 20 中劑組 72.75±7.48* 623.40±136.88 13.66±1.09 20 低劑組 74.35±7.22** 603.30±129.39 13.29±1.33 6周 10 空白組 73.20±5.39 672.40±115.48 13.38±1.49 10 高劑組 71.60±4.97 648.80±184.29 13.05±1.51 10 中劑組 68.10±6.87 600.30±153.55 13.17±1.15 10 低劑組 66.80±13.68 516.10±206.89* 14.02±1.05

    表4 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血液生化學(xué)指標(biāo)的影響 (±s)

    表4 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血液生化學(xué)指標(biāo)的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01

    時(shí)間 n 組別 ALT(u/L)AST(u/L)TBIL(μm/L)ALP(u/L)4周 20空白組 48.45±9.06 161.17±29.68 4.22±1.26 225.90±79.00 20高劑組 51.87±11.57154.48±20.27 3.87±1.09 177.95±45.41*20中劑組 50.98±6.88 153.08±24.58 4.52±1.37 180.30±47.44*20低劑組 48.02±11.74150.78±21.52 4.42±1.65 181.70±86.10*6周 10空白組 48.92±6.09 144.44±26.61 3.07±0.79 96.60±37.68 10高劑組 54.17±8.55 152.56±31.34 2.45±0.58 123.80±30.76 10中劑組 76.62±81.78174.91±119.85 2.15±0.54** 123.30±72.31 10低劑組 98.02±74.43221.38±116.35 2.94±0.45 104.50±47.61時(shí)間 n 組別 GGT(IU/L)CREA(μm/L)UREA(mmol/L)GLU(mmol/L)4周 20空白組 1.70±0.66 65.31±23.39 7.71±2.81 5.86±0.69 20高劑組 1.60±0.60 56.44±5.68* 6.09±1.428** 5.27±0.44**20中劑組 2.05±0.69 61.94±6.53 6.21±1.20** 5.73±0.86 20低劑組 1.22±0.787* 56.41±8.49* 6.12±0.86** 5.52±0.64 6周 10空白組 2.30±0.82 61.93±9.04 7.17±1.72 4.88±0.41 10高劑組 2.00±0.67 54.80±4.84* 6.40±0.77 5.01±0.71 10中劑組 2.10±1.10 57.89±6.83 6.24±0.76 4.84±0.48 10低劑組 1.70±0.68 63.03±4.48 7.05±1.01 5.31±1.29

    3 討論

    水甲痔血膠囊臨床采用口服給藥途徑,以最高藥物濃度(能順利通過灌胃針頭)和動(dòng)物的最大胃容納量0.4mL/10 g,3次/d給藥,連續(xù)觀察14 d,未見死亡。急性毒性試驗(yàn)表明,水甲痔血膠囊的最大耐受量為36g/kg,相當(dāng)于成人臨床用量的1125倍。

    本試驗(yàn)以高、中、低3個(gè)劑量連續(xù)給大鼠灌胃90d,進(jìn)行長期毒性實(shí)驗(yàn)。通過觀察其進(jìn)食、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等一般狀況,血常規(guī)、肝、腎功能和心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺等臟器系數(shù)及病理學(xué)組織檢查,與對(duì)照組比較均未見異常,提示水甲痔血膠囊對(duì)上述器官無病理性損害。就體重而言,給藥4周及停藥2周后與空白組比較,各劑量組動(dòng)物的體重有所下降,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。就臟器系數(shù)與空白組比較而言,除中低高劑量組腦在給藥4周后降低且有顯著性差異(P<0.05),其余臟器無差異。就血常規(guī)指標(biāo)而言,與空白組比較各組在給藥4周,低劑量組紅細(xì)胞降低,高中低劑量組淋巴細(xì)胞百分率均降低,且有顯著性差異(P<0.05,P<0.01);停藥2周,高劑量組血紅蛋白含量升高,低劑量組血小板降低,且有顯著性差異(P<0.05),其余各組各指標(biāo)變化均無差異。就血生化指標(biāo)而言,給藥4周高中低劑量組堿性磷酸酶及尿素降低,高低劑量組血肌酐降低,中劑量組血糖降低,低劑量組γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05,P<0.01);停藥2周,中劑量組TBIL降低,高劑量組血肌酐降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組織病理檢測(cè)結(jié)果顯示,各組各臟器均無異常病理變化。綜上所述,在13周給藥期間未見明顯毒性反應(yīng),亦未見延遲毒性反應(yīng)。

    本實(shí)驗(yàn)對(duì)水甲痔血膠囊進(jìn)行了毒理作用研究,通過對(duì)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析認(rèn)為,水甲痔血膠囊在規(guī)定劑量下服用是安全可靠的,為其臨床安全性用藥提供了可靠實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    [1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法[S].2007.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].2005.

    [3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[S].2005.

    [4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范[S].2003.

    [5]衛(wèi)生部藥政局.中藥新藥研究指南(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))[S].1994.

    [6]陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)[M].2版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:107-113.

    猜你喜歡
    低劑量膠囊劑量
    課堂內(nèi)外·初中版(科學(xué)少年)(2023年10期)2023-12-10 00:43:06
    ·更正·
    Shugan Jieyu capsule (舒肝解郁膠囊) improve sleep and emotional disorder in coronavirus disease 2019 convalescence patients: a randomized,double-blind,placebo-controlled trial
    Shumian capsule(舒眠膠囊)improves symptoms of sleep mood disorder in convalescent patients of Corona Virus Disease 2019
    90Sr-90Y敷貼治療的EBT3膠片劑量驗(yàn)證方法
    16排螺旋CT低劑量掃描技術(shù)在腹部中的應(yīng)用
    自適應(yīng)統(tǒng)計(jì)迭代重建算法在頭部低劑量CT掃描中的應(yīng)用
    低劑量輻射致癌LNT模型研究進(jìn)展
    正常和慢心率CT冠狀動(dòng)脈低劑量掃描對(duì)比研究
    高劑量型流感疫苗IIV3-HD對(duì)老年人防護(hù)作用優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量型
    久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲自拍偷在线| 日韩精品中文字幕看吧| 午夜日韩欧美国产| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久性视频一级片| 午夜亚洲福利在线播放| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 激情视频va一区二区三区| 一级黄色大片毛片| 亚洲一区中文字幕在线| 97人妻天天添夜夜摸| 老汉色∧v一级毛片| 在线观看www视频免费| 久久欧美精品欧美久久欧美| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产精品久久视频播放| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲精品一区av在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧美黑人欧美精品刺激| 黄片大片在线免费观看| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 两个人视频免费观看高清| 一进一出抽搐动态| 中文字幕av电影在线播放| 久久国产精品影院| 国产一区在线观看成人免费| 最近最新中文字幕大全免费视频| 人人妻人人澡人人看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 999精品在线视频| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产精品永久免费网站| 少妇熟女aⅴ在线视频| 成人国产一区最新在线观看| 在线天堂中文资源库| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产单亲对白刺激| 欧美国产精品va在线观看不卡| 97碰自拍视频| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 麻豆成人av在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 露出奶头的视频| 国产av又大| 国产精品久久电影中文字幕| www日本在线高清视频| 神马国产精品三级电影在线观看 | 岛国视频午夜一区免费看| 国产精品精品国产色婷婷| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产精品电影一区二区三区| 欧美激情久久久久久爽电影 | 男人的好看免费观看在线视频 | 老汉色∧v一级毛片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 久久狼人影院| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲av美国av| 欧美黄色片欧美黄色片| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 99国产综合亚洲精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日韩欧美免费精品| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 男女之事视频高清在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 制服诱惑二区| 夜夜夜夜夜久久久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产精品 欧美亚洲| 手机成人av网站| 啦啦啦免费观看视频1| 制服丝袜大香蕉在线| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲一区二区三区不卡视频| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲人成电影观看| 国内精品久久久久精免费| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| a在线观看视频网站| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲精品在线美女| 国产一区二区在线av高清观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 欧美日韩福利视频一区二区| 极品人妻少妇av视频| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 久久中文字幕人妻熟女| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 久久中文字幕一级| 午夜福利成人在线免费观看| 岛国在线观看网站| 免费少妇av软件| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产精品九九99| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 午夜精品在线福利| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产午夜精品久久久久久| 在线免费观看的www视频| 在线免费观看的www视频| 露出奶头的视频| 最近最新免费中文字幕在线| 免费搜索国产男女视频| 久9热在线精品视频| 最新在线观看一区二区三区| 国产片内射在线| 制服人妻中文乱码| 真人做人爱边吃奶动态| 窝窝影院91人妻| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 夜夜夜夜夜久久久久| 最新美女视频免费是黄的| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费在线观看日本一区| 丝袜美足系列| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产欧美日韩一区二区三| 久久久久精品国产欧美久久久| aaaaa片日本免费| 国产精品久久电影中文字幕| 99国产精品99久久久久| 国产精品免费视频内射| 国产黄a三级三级三级人| 丁香欧美五月| 亚洲成人国产一区在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 精品第一国产精品| 欧美激情久久久久久爽电影 | 精品国产一区二区三区四区第35| 啦啦啦 在线观看视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 狂野欧美激情性xxxx| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精品国产区一区二| 精品国产一区二区三区四区第35| 一个人免费在线观看的高清视频| 人人妻人人澡人人看| 午夜日韩欧美国产| 亚洲精品在线观看二区| 88av欧美| 成人手机av| 亚洲男人的天堂狠狠| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 天天添夜夜摸| 免费不卡黄色视频| 国产激情欧美一区二区| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲视频免费观看视频| 久久亚洲真实| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品1区2区在线观看.| 一a级毛片在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 国产成人av教育| 精品一区二区三区av网在线观看| 午夜激情av网站| 一a级毛片在线观看| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日本一区二区免费在线视频| 高清在线国产一区| 国产1区2区3区精品| 9热在线视频观看99| 999久久久国产精品视频| 免费av毛片视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产成人欧美在线观看| 国产99白浆流出| 久久久久久大精品| 国产高清videossex| 国产一区二区三区视频了| 久久香蕉国产精品| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久婷婷成人综合色麻豆| 99国产综合亚洲精品| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 一本久久中文字幕| 欧美中文日本在线观看视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 99国产综合亚洲精品| 午夜久久久在线观看| 999精品在线视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产三级在线视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 两个人免费观看高清视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 91在线观看av| 国产精品一区二区三区四区久久 | 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲欧美激情在线| 黄频高清免费视频| 9色porny在线观看| 搡老岳熟女国产| 欧美乱妇无乱码| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 欧美色视频一区免费| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 99精品在免费线老司机午夜| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品国产高清国产av| 99re在线观看精品视频| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲第一青青草原| 亚洲无线在线观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 久久精品成人免费网站| 精品日产1卡2卡| 搞女人的毛片| 男女下面进入的视频免费午夜 | 欧美日韩乱码在线| 亚洲欧美精品综合久久99| 97人妻天天添夜夜摸| 国产私拍福利视频在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产高清视频在线播放一区| 宅男免费午夜| 亚洲伊人色综图| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 日本一区二区免费在线视频| 一本大道久久a久久精品| 国产不卡一卡二| 成人手机av| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 麻豆av在线久日| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 一进一出抽搐动态| 9色porny在线观看| 亚洲色图av天堂| 国产真人三级小视频在线观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 黄色 视频免费看| 国产成年人精品一区二区| 在线观看午夜福利视频| 校园春色视频在线观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久久久久人人人人人| 国产成年人精品一区二区| 午夜福利在线观看吧| 在线播放国产精品三级| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美丝袜亚洲另类 | 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 免费观看精品视频网站| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 精品乱码久久久久久99久播| 一区二区三区精品91| 欧美久久黑人一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 怎么达到女性高潮| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久久久久久午夜电影| 桃色一区二区三区在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 午夜福利影视在线免费观看| 露出奶头的视频| 9色porny在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 多毛熟女@视频| 免费看a级黄色片| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 精品福利观看| 男女下面插进去视频免费观看| 丁香六月欧美| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 伦理电影免费视频| 亚洲国产看品久久| 中文字幕色久视频| 亚洲少妇的诱惑av| 很黄的视频免费| 麻豆久久精品国产亚洲av| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产一区二区三区视频了| 中亚洲国语对白在线视频| 美国免费a级毛片| 亚洲中文av在线| 欧美久久黑人一区二区| 宅男免费午夜| 欧美中文综合在线视频| 成人国产一区最新在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 老司机福利观看| 色老头精品视频在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产精品 国内视频| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲精品国产区一区二| 露出奶头的视频| 老司机福利观看| 久久精品91蜜桃| 久久中文字幕人妻熟女| 美女扒开内裤让男人捅视频| 午夜两性在线视频| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲成国产人片在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 国产黄a三级三级三级人| e午夜精品久久久久久久| 亚洲专区国产一区二区| 免费高清视频大片| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 曰老女人黄片| АⅤ资源中文在线天堂| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产成人欧美| 国产亚洲精品久久久久5区| 精品久久久久久久久久免费视频| 村上凉子中文字幕在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 麻豆一二三区av精品| 国产在线观看jvid| 久久久久国内视频| 一级毛片高清免费大全| 国产又爽黄色视频| 国产精华一区二区三区| 麻豆一二三区av精品| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品欧美国产一区二区三| 国产熟女xx| 亚洲视频免费观看视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 97人妻天天添夜夜摸| 欧美激情极品国产一区二区三区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 老汉色∧v一级毛片| 黄频高清免费视频| 久久热在线av| 国产三级在线视频| 99香蕉大伊视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 一区在线观看完整版| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 给我免费播放毛片高清在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲人成77777在线视频| 久久影院123| 欧美在线黄色| 99riav亚洲国产免费| 亚洲午夜理论影院| 久久天堂一区二区三区四区| 久久九九热精品免费| 色播在线永久视频| 免费av毛片视频| 操美女的视频在线观看| 久久香蕉精品热| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 九色国产91popny在线| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产人伦9x9x在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产成人影院久久av| av电影中文网址| 黄片小视频在线播放| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 九色亚洲精品在线播放| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产免费av片在线观看野外av| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲激情在线av| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲久久久国产精品| 久久久久久久久免费视频了| 久久精品影院6| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久香蕉国产精品| 咕卡用的链子| 一夜夜www| 日韩精品中文字幕看吧| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲精品在线美女| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲精品在线观看二区| 久久草成人影院| 亚洲国产看品久久| 伦理电影免费视频| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲色图av天堂| 视频在线观看一区二区三区| 999精品在线视频| 免费在线观看黄色视频的| www.自偷自拍.com| 性欧美人与动物交配| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 午夜福利一区二区在线看| 男人舔女人的私密视频| 日韩有码中文字幕| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲激情在线av| 精品一区二区三区av网在线观看| videosex国产| 国产免费男女视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 中文亚洲av片在线观看爽| 真人一进一出gif抽搐免费| 午夜福利高清视频| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 伦理电影免费视频| 99在线人妻在线中文字幕| 丝袜美足系列| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 激情视频va一区二区三区| 男人操女人黄网站| 亚洲精品在线美女| 十八禁人妻一区二区| 曰老女人黄片| 高清黄色对白视频在线免费看| 99久久99久久久精品蜜桃| 天堂√8在线中文| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品久久久av美女十八| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 成年人黄色毛片网站| 亚洲欧美日韩另类电影网站| av超薄肉色丝袜交足视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 91成年电影在线观看| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲av成人av| 日韩大尺度精品在线看网址 | 级片在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 在线观看午夜福利视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲一码二码三码区别大吗| 又黄又爽又免费观看的视频| 两个人视频免费观看高清| 国产免费男女视频| 久久人妻熟女aⅴ| 国产亚洲精品一区二区www| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲欧美日韩高清在线视频| 极品教师在线免费播放| 一级黄色大片毛片| 国产麻豆成人av免费视频| 免费少妇av软件| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 不卡av一区二区三区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 嫩草影视91久久| 校园春色视频在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 一区二区三区精品91| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲av成人av| 日韩国内少妇激情av| 亚洲五月天丁香| 身体一侧抽搐| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产精品,欧美在线| 中文字幕高清在线视频| cao死你这个sao货| 一进一出抽搐gif免费好疼| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 在线观看舔阴道视频| 麻豆av在线久日| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产免费av片在线观看野外av| 中文字幕av电影在线播放| 国产成人精品久久二区二区91| 不卡一级毛片| 中文字幕色久视频| 99国产精品免费福利视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 两性夫妻黄色片| 午夜福利18| 久久热在线av| 制服丝袜大香蕉在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| av片东京热男人的天堂| 国产精品免费一区二区三区在线| 搡老熟女国产l中国老女人| 又大又爽又粗| 亚洲精品一区av在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产精品99久久99久久久不卡| 久99久视频精品免费| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲精品av麻豆狂野| 人成视频在线观看免费观看| 999久久久国产精品视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲中文av在线| 国产精品99久久99久久久不卡| 黄色片一级片一级黄色片| 精品人妻在线不人妻| 亚洲中文日韩欧美视频| 一级片免费观看大全| 18禁观看日本| svipshipincom国产片| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产高清视频在线播放一区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 美女高潮到喷水免费观看| 欧美不卡视频在线免费观看 | 日韩大码丰满熟妇| 村上凉子中文字幕在线| 91老司机精品| 搡老妇女老女人老熟妇| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产精品国产高清国产av| 可以在线观看的亚洲视频| 两个人免费观看高清视频| 亚洲午夜理论影院| 男人的好看免费观看在线视频 | 18禁观看日本| 黄色丝袜av网址大全| 极品教师在线免费播放| 999久久久精品免费观看国产| 91麻豆av在线| 国产黄a三级三级三级人| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产成人av教育| av视频免费观看在线观看| 色综合婷婷激情| 国产91精品成人一区二区三区| 国产熟女xx| 亚洲成av人片免费观看| 一级a爱片免费观看的视频| 日日夜夜操网爽| 色精品久久人妻99蜜桃| 最好的美女福利视频网| 久久热在线av| av视频在线观看入口| 自线自在国产av| 91大片在线观看| а√天堂www在线а√下载| 久久久久久人人人人人| 高清在线国产一区| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 成在线人永久免费视频| 国产99白浆流出| 精品久久久久久成人av| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 色综合欧美亚洲国产小说| 淫秽高清视频在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 日韩欧美国产一区二区入口| 两个人看的免费小视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久热在线av|