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    水甲痔血膠囊毒理作用研究※

    2012-11-23 08:16:00羅倫才季小平張仲林李列平鐘振東
    關(guān)鍵詞:低劑量膠囊劑量

    羅倫才 季小平 張仲林 李列平 楊 彬 唐 玲 鐘振東

    (1 四川省涼山州第二人民醫(yī)院,西昌615000; 2 成都醫(yī)學(xué)院,成都610083;3 四川省人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所,成都610212)

    水甲痔血膠囊系根據(jù)我院協(xié)定處方研制而成的院內(nèi)制劑,由水指甲、梔子、黃連、夏枯草、僵蠶等藥物組成,具有清熱散結(jié)、涼血止血之功,用于痔瘡腫痛、出血,對(duì)痔瘡出血效果顯著。為了給臨床用藥提供安全依據(jù),根據(jù)國家新藥相關(guān)法規(guī)和技術(shù)規(guī)范[1-5],我們于2010年9月至2011年9月對(duì)水甲痔血膠囊進(jìn)行了毒理作用研究,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 材料和方法

    1.1 材料

    1.1.1 動(dòng)物 昆明種小鼠,56只,體重l8~22 g;SD大鼠,120只,體重110~140g。均雌雄各半,動(dòng)物合格證號(hào)均為SYXK(川)2008-049號(hào),由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

    1.1.2 藥物 水甲痔血膠囊細(xì)粉,由涼山州第二人民醫(yī)院制劑室提供,批號(hào):20100813,每1g細(xì)粉含有0.3g生藥。

    1.1.3 試驗(yàn)儀器 KX-21N全自動(dòng)血液分析儀,由日本東亞Sysmex公司生產(chǎn);RT-1904C半自動(dòng)生化儀,由美國Rayto公司生產(chǎn);Leica-1015切片機(jī),由德國徠卡儀器有限公司生產(chǎn);TSJ-Q型全自動(dòng)封閉式組織脫水機(jī)、BMJ-Ⅲ型包埋機(jī)及HY-Ⅲ型病理組織漂烘儀,均由江蘇常州市中威醫(yī)療儀器有限公司生產(chǎn);Motic BA400顯微鏡,由天津麥克奧迪實(shí)業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)。

    1.2 方法

    1.2.1 小鼠急性毒性試驗(yàn) 取合格昆明種小鼠20只,雌雄各半,用改良寇氏法計(jì)算LD 及95% 的可信區(qū)間,測(cè)定LD ;若無法測(cè)定LD 則測(cè)量最大耐受量,動(dòng)物禁食不禁水12h后,用最高的藥物濃度(能順利通過灌胃針頭)和動(dòng)物的最大胃容納量0.4 mL/10g,3次/d 給藥,觀察 14d[6]。

    1.2.2 大鼠長期毒性試驗(yàn) 取110~140 g大鼠80只,雌雄各半,在動(dòng)物房適應(yīng)5d后,按體重和雌雄隨機(jī)分為空白對(duì)照組(給生理鹽水)和用藥高、中、低劑量[分別為3.84、1.92、0.48 g (kg?d)]組,每組30只,雌雄各半,分籠飼養(yǎng),每籠l0只。在實(shí)驗(yàn)室飼育1周,觀察各組動(dòng)物活動(dòng)、進(jìn)食、糞便等情況均無異常后,采用臨床給藥途徑灌胃給藥。各劑量組按等容積不同濃度,每l00g體重灌胃lmL藥液,連續(xù)l3周。每周停藥1d并稱重,按體重增減情況調(diào)整用藥劑量。實(shí)驗(yàn)期間觀察動(dòng)物的行為活動(dòng)、外觀體征、體重、毛發(fā)、進(jìn)食及糞便等情況。末次給藥后,每組取20只大鼠,雌雄各半,禁食不禁水12h,主動(dòng)脈取血,分別進(jìn)行紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、LPR(淋巴細(xì)胞百分率)和凝血酶原時(shí)間(PT)等測(cè)定;血液離心后取血清進(jìn)行尿素(UREA)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等測(cè)定;對(duì)臟器進(jìn)行全面肉眼尸檢,解剖取心、肝、脾、肺、腎、胸腺、子宮、腎上腺、胃、十二指腸,其中心、肝、脾、肺、腎、胸腺、子宮稱取濕重,求出臟器系數(shù),將上述器官用甲醛溶液固定,常規(guī)病理切片,進(jìn)行組織學(xué)檢查。余下的動(dòng)物停藥2周后,按上述方法進(jìn)行檢測(cè),觀察有無藥物所致的延遲性變化。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,組間比較用t檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 小鼠急性毒性試驗(yàn) 試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),水甲痔血膠囊的最大耐受量(MTD)為36g/kg,按60 kg人計(jì)算,相當(dāng)于臨床用量的1125倍,在觀察期內(nèi),未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物有明顯的中毒癥狀和死亡發(fā)生,14d后體重均有所增長。

    2.2 大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn)

    2.2.1 一般情況 觀察試驗(yàn)期間,動(dòng)物活潑健康,皮毛光亮,行為活動(dòng)、外觀體征等未見異常,高劑量組大鼠在每次給藥后出現(xiàn)糞便溏爛的現(xiàn)象,l~3 h后恢復(fù),其余各組糞便性狀未見異常。各組大鼠體重均呈增長趨勢(shì),給藥4周及停藥2周與空白對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

    表1 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠體重的影響 (±s)

    表1 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠體重的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01

    時(shí)間 n 空白組 高劑量組 中劑量組 低劑量組1周 20 147.77±5.58 147.53±8.67 145.93±8.11 145.10±9.73 2周 20 172.37±7.17169.97±12.00170.13±9.70 169.27±11.66 3周 20 195.67±6.74191.97±10.46192.33±9.05 189.10±13.01*4周 20228.17±10.10223.87±11.74223.13±12.11218.53±13.77**5周 20247.20±15.02245.10±11.83246.30±15.45 245.80±8.69 6 周 20270.10±12.31267.30±10.80271.70±16.06 268.70±9.46

    2.2.2 臟器檢查 尸檢動(dòng)物各臟器,肉眼觀察未見病變,稱取心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺,腎上腺等臟器濕重,計(jì)算出器官系數(shù),并與空白對(duì)照組比較,給藥4周后中低劑量組腦臟器系數(shù)降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各臟器系數(shù)與空白組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥2周后,各組各臟器系數(shù)與空白組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體情況見表2。

    表2 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠器官系數(shù)的影響 (±s)

    表2 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠器官系數(shù)的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05

    時(shí)間 n 組別 心 肝 脾 肺4周 20 空白組 0.36±0.033.12±0.40 0.57±0.14 0.70±0.10 20 高劑組 0.34±0.042.98±0.33 0.54±0.13 0.68±0.09 20 中劑組 0.35±0.033.10±0.44 0.59±0.16 0.68±0.10 20 低劑組 0.35±0.043.14±0.46 0.60±0.14 0.69±0.07 6周 10 空白組 0.31±0.032.52±0.30 0.40±0.04 0.58±0.04 10 高劑組 0.30±0.032.55±0.27 0.36±0.08 0.58±0.08 10 中劑組 0.30±0.032.58±0.39 0.40±0.07 0.55±0.05 10 低劑組 0.31±0.032.40±0.48 0.39±0.06 0.57±0.05時(shí)間 n 組別 腎 腦 胸腺 腎上腺4周 20 空白組 0.61±0.070.76±0.07 0.23±0.04 0.02±0.00 20 高劑組 0.59±0.060.72±0.070.20±0.02* 0.02±0.00 20 中劑組 0.63±0.100.72±0.05*0.22±0.04 0.02±0.01 20 低劑組 0.62±0.090.72±0.06*0.21±0.04 0.02±0.01 6周 10 空白組 0.49±0.070.56±0.04 0.16±0.02 0.02±0.00 10 高劑組 0.54±0.020.53±0.0290.14±0.02 0.02±0.00 10 中劑組 0.47±0.080.57±0.0370.16±0.04 0.02±0.00 10 低劑組 0.53±0.070.58±0.0250.16±0.03 0.02±0.00

    2.2.3 病理組織學(xué)檢查 病理切片觀察給藥4周和停藥后2周(恢復(fù)期)各給藥組的心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺、腎上腺、睪丸、附睪、子宮及卵巢等均未見典型的炎癥、增生或萎縮等病理學(xué)改變,與對(duì)照組比較均未見異常改變。

    2.2.4 血常規(guī)檢查 給藥4周后,低劑量組RBC降低,高中低劑量組LPR均降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05,P<0.01),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;停藥2周,高劑量組HGB升高,低劑量組PLT降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血液生化學(xué)檢查:給藥4周后,高劑量組ALP、CREA及UREA均降低,中劑量組ALP、UREA及GLU均降低,低劑量組ALP、GGT、CREA及UREA均降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05,P<0.01),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;停藥2周,中劑量組TBIL降低,高劑量組CREA降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體結(jié)果見表3~4。

    表3 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響 (±s)

    表3 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01

    時(shí)間 n 組別 RBC(×1012/L)WBC(×1012/ L)HGB(g/l)4周 20 空白組 7.84±1.02 11.02±3.10 138.70±6.16 20 高劑組 7.33±0.97 10.78±3.45 138.65±6.28 20 中劑組 7.66±1.13 12.62±4.61 136.65±6.78 20 低劑組 7.09±0.59* 11.15±3.08 138.90±5.24 6周 10 空白組 7.09±0.91 9.16±2.07 137.00±6.90 10 高劑組 7.75±1.32 10.78±2.58 146.90±6.35*10 中劑組 7.44±1.38 11.21±4.80 142.50±11.88 10 低劑組 6.78±1.00 9.77±1.66 137.00±8.30時(shí)間 n 組別 LPR(%)PLT(×109/L)PT(s)4周 20 空白組 67.95±8.48 621.10±114.19 13.50±1.14 20 高劑組 75.10±6.51** 608.45±123.47 13.39±2.20 20 中劑組 72.75±7.48* 623.40±136.88 13.66±1.09 20 低劑組 74.35±7.22** 603.30±129.39 13.29±1.33 6周 10 空白組 73.20±5.39 672.40±115.48 13.38±1.49 10 高劑組 71.60±4.97 648.80±184.29 13.05±1.51 10 中劑組 68.10±6.87 600.30±153.55 13.17±1.15 10 低劑組 66.80±13.68 516.10±206.89* 14.02±1.05

    表4 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血液生化學(xué)指標(biāo)的影響 (±s)

    表4 水甲痔血膠囊對(duì)大鼠血液生化學(xué)指標(biāo)的影響 (±s)

    注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01

    時(shí)間 n 組別 ALT(u/L)AST(u/L)TBIL(μm/L)ALP(u/L)4周 20空白組 48.45±9.06 161.17±29.68 4.22±1.26 225.90±79.00 20高劑組 51.87±11.57154.48±20.27 3.87±1.09 177.95±45.41*20中劑組 50.98±6.88 153.08±24.58 4.52±1.37 180.30±47.44*20低劑組 48.02±11.74150.78±21.52 4.42±1.65 181.70±86.10*6周 10空白組 48.92±6.09 144.44±26.61 3.07±0.79 96.60±37.68 10高劑組 54.17±8.55 152.56±31.34 2.45±0.58 123.80±30.76 10中劑組 76.62±81.78174.91±119.85 2.15±0.54** 123.30±72.31 10低劑組 98.02±74.43221.38±116.35 2.94±0.45 104.50±47.61時(shí)間 n 組別 GGT(IU/L)CREA(μm/L)UREA(mmol/L)GLU(mmol/L)4周 20空白組 1.70±0.66 65.31±23.39 7.71±2.81 5.86±0.69 20高劑組 1.60±0.60 56.44±5.68* 6.09±1.428** 5.27±0.44**20中劑組 2.05±0.69 61.94±6.53 6.21±1.20** 5.73±0.86 20低劑組 1.22±0.787* 56.41±8.49* 6.12±0.86** 5.52±0.64 6周 10空白組 2.30±0.82 61.93±9.04 7.17±1.72 4.88±0.41 10高劑組 2.00±0.67 54.80±4.84* 6.40±0.77 5.01±0.71 10中劑組 2.10±1.10 57.89±6.83 6.24±0.76 4.84±0.48 10低劑組 1.70±0.68 63.03±4.48 7.05±1.01 5.31±1.29

    3 討論

    水甲痔血膠囊臨床采用口服給藥途徑,以最高藥物濃度(能順利通過灌胃針頭)和動(dòng)物的最大胃容納量0.4mL/10 g,3次/d給藥,連續(xù)觀察14 d,未見死亡。急性毒性試驗(yàn)表明,水甲痔血膠囊的最大耐受量為36g/kg,相當(dāng)于成人臨床用量的1125倍。

    本試驗(yàn)以高、中、低3個(gè)劑量連續(xù)給大鼠灌胃90d,進(jìn)行長期毒性實(shí)驗(yàn)。通過觀察其進(jìn)食、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等一般狀況,血常規(guī)、肝、腎功能和心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺等臟器系數(shù)及病理學(xué)組織檢查,與對(duì)照組比較均未見異常,提示水甲痔血膠囊對(duì)上述器官無病理性損害。就體重而言,給藥4周及停藥2周后與空白組比較,各劑量組動(dòng)物的體重有所下降,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。就臟器系數(shù)與空白組比較而言,除中低高劑量組腦在給藥4周后降低且有顯著性差異(P<0.05),其余臟器無差異。就血常規(guī)指標(biāo)而言,與空白組比較各組在給藥4周,低劑量組紅細(xì)胞降低,高中低劑量組淋巴細(xì)胞百分率均降低,且有顯著性差異(P<0.05,P<0.01);停藥2周,高劑量組血紅蛋白含量升高,低劑量組血小板降低,且有顯著性差異(P<0.05),其余各組各指標(biāo)變化均無差異。就血生化指標(biāo)而言,給藥4周高中低劑量組堿性磷酸酶及尿素降低,高低劑量組血肌酐降低,中劑量組血糖降低,低劑量組γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05,P<0.01);停藥2周,中劑量組TBIL降低,高劑量組血肌酐降低,與空白組差異有顯著性(P<0.05),其余各組各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組織病理檢測(cè)結(jié)果顯示,各組各臟器均無異常病理變化。綜上所述,在13周給藥期間未見明顯毒性反應(yīng),亦未見延遲毒性反應(yīng)。

    本實(shí)驗(yàn)對(duì)水甲痔血膠囊進(jìn)行了毒理作用研究,通過對(duì)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析認(rèn)為,水甲痔血膠囊在規(guī)定劑量下服用是安全可靠的,為其臨床安全性用藥提供了可靠實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    [1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法[S].2007.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].2005.

    [3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[S].2005.

    [4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范[S].2003.

    [5]衛(wèi)生部藥政局.中藥新藥研究指南(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))[S].1994.

    [6]陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)[M].2版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:107-113.

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