老年ACS合并T2DM患者血漿大內(nèi)皮素、NT-pro BNP、hs-CRP與冠脈病變的相關性

蔣曉棟，吳永健，俞夢越，裴漢軍，蔡 松

2型糖尿?。═2DM）發(fā)病率在我國逐年上升，2008年中國居民調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，20歲以上成年人糖尿?。―M）患病率為9.7%，到目前患病人數(shù)估計已接近1億。而DM患者發(fā)生嚴重心血管事件［急性冠脈綜合征（ACS）、心力衰竭（CHF）等］的危險性是非DM患者的2倍～4倍，病情較后者更嚴重，預后更差。近年來國內(nèi)外大量研究［1-3］顯示，血漿大內(nèi)皮素（Big ET-1）是慢性心力衰竭患者病死率強烈的獨立預后因素，而血漿N末端腦鈉肽（NT-pro BNP）是診斷心力衰竭和評價心臟功能的最佳指標。但對于Big ET-1和NT-pro BNP在不同類型ACS患者，特別是合并T2DM中的臨床意義及相關性研究很少。因此，本研究旨在探討老年ACS合并T2DM患者血漿Big ET-1、NT-pro BNP、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平與冠狀動脈病變程度的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年3月—2010年3月在北京阜外醫(yī)院確診冠心病的患者，且年齡＞60歲，ACS合并2型糖尿病患者及非糖尿病患者各60例，每組根據(jù)冠狀動脈病變程度又分為急性心肌梗死（AMI）亞組和不穩(wěn)定心絞痛（UAP）亞組，各30例。其中DM-AMI亞組男20例，女10例，年齡60歲～79歲（68歲±6歲）；DM-UAP亞組男22例，女8例，年齡60歲～80歲（67歲±6歲）；UDM-AMI亞組男22例，女8例，年齡60歲～79歲（67歲±6歲）；UDM-UAP亞組男21例，女9例，年齡60歲～78歲（67歲±6歲）。各組在年齡、性別、吸煙史、既往高血壓、高脂血癥、冠心病家族史方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2型糖尿病診斷均符合1999年 WHO診斷標準：空腹血糖≥7.0mmol／L和／或餐后2h血糖≥11.1mmol／L。并排除因AMI引起的應激狀態(tài)下一過性血糖升高。UAP及AMI診斷符合中華醫(yī)學會心血管分會制定的診斷標準［4，5］。所有患者排除紐約心功能分級Ⅲ級～Ⅳ級或心源性休克；陳舊性心肌梗死、冠狀動脈支架術后及冠狀動脈搭橋術后；有急、慢性感染證據(jù)，慢性結(jié)締組織病及瓣膜??；近期手術、創(chuàng)傷，腫瘤等。

1.2 研究方法

1.2.1 血標本的采集及臨床指標的測定 所有研究對象均于入院后進行年齡、性別、吸煙、高血壓、高脂血癥、家族史等臨床資料的調(diào)查。并于冠脈造影前清晨空腹留取靜脈血，置入含有ENTA-Na2抗凝劑管中，2h內(nèi)離心（3 000r／min，10min）分離血漿，如當天不能檢測，樣品立即置-20℃保存，2d內(nèi)用奧地利Biomedical公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒和美國BIO-Tek，ELx 800型全自動酶標儀檢測血漿Big ET-l和NT-pro BNP濃度，采用乳膠增強免疫比濁法測定hs-CRP，嚴格按說明書操作。

1.2.2 冠狀動脈造影（CAG） 冠脈造影采用Judkins法穿刺右側(cè)橈動脈或股動脈進行，選擇多體位左、右冠狀動脈造影，同步電影記錄影像，由兩名有經(jīng)驗的心內(nèi)科醫(yī)師目測法分析管腔直徑狹窄程度。冠狀動脈病變血管指冠脈狹窄≥50%，對左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）和右冠狀動脈（RCA）進行分段分析評價，主要分支病變歸入其所屬的主支統(tǒng)計，依照病變動脈受累的數(shù)目，分為單支、雙支和三支以上（含三支）病變，并根據(jù)其狹窄程度分為輕度（50%～74%）、中度（75%～90%）、重度（9l%～99%）和完全閉塞（100%）；彌漫性血管病變符合下列情況之一者：①病變長度≥20mm；②1支血管多處病變；③血管全程或大部分纖細僵硬或明顯呈松散彈簧狀。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 各亞組血漿big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP比較 DMAMI和 NDM-AMI亞 組 的 血 漿 NT-pro BNP、hs-CRP顯著高于DM-UAP和NDM-UAP亞組（P＜0．0 1或P＜0.001）；DM-AMI和DM-UAP亞組的血漿big ET-1高于NDM-AMI和NDM-UAP亞組，其中DM-UAP亞組和NDMUAP亞組差異最大（F=0．46，P=0.08），但無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 各亞組血漿big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP比較（x±s）

2.2 各亞組患者的冠脈造影結(jié)果比較 DM-AMI和DM-UAP亞組在病變累計左主干、前降支、回旋支及右冠狀動脈方面與NDM-AMI和NDM-UAP亞組無統(tǒng)計學意義，而DM-AMI和DM-UAP亞組在冠脈重度狹窄和彌漫病變方面顯著重于NDM-AMI和NDM-UAP亞組（P＜0.01）；DM-UAP亞組在冠脈病變累及三支以上（含三支）與NDM-UAP亞組有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。詳見表2。

表2 各亞組患者的冠脈造影結(jié)果比較例

3 討 論

冠心病的發(fā)病進程就是冠狀動脈狹窄而引起心肌缺血、缺氧、繼而壞死的過程，這是一個復雜的、多種因素參與的病理過程。糖尿病和冠心病有一共同基礎，即胰島素抵抗和高胰島素血癥。高胰島素血癥可通過促進脂質(zhì)合成及刺激平滑肌細胞增殖，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。而胰島素抵抗可導致機體的異常代謝狀態(tài)，表現(xiàn)為長期的高血糖與血脂代謝異常。這些心血管危險因素通過損傷血管內(nèi)皮、激活炎癥反應及誘導血栓形成等，加劇了冠脈粥樣斑塊的形成和惡化，引起ACS的發(fā)生。

內(nèi)皮素（endothelin，ET）是由血管內(nèi)皮細胞合成和釋放的血 管活性肽，由2 1個氨基酸組成，有3種異構(gòu)體，即ET-1、ET-2和ET-3。對于心血管起主要作用的是ET-1，體外試驗表明ET-1的縮血管作用比血管緊張素Ⅱ強10倍，是目前所知的最強的血管收縮因子。ET-1是機體缺血、缺氧情況下產(chǎn)生的一種內(nèi)源性致?lián)p傷因子，在多種疾病如AMI、動脈粥樣硬化、糖尿病、肺動脈高壓及CHF中，它的水平可升高［7］。

ET-1循環(huán)濃度低、血漿半衰期短（大約1.5min），測定血漿ET-l濃度有困難。但ET-1的生物學前體，Big ET-1是一個穩(wěn)定的肽，它在血漿中的半衰期是30min，作為一種循環(huán)標志物具有更高的敏感性。本研究結(jié)果顯示，老年ACS合并T2DM組和非糖尿病組血漿big ET-1均明顯高于正常值，且T2DM組＞非糖尿病組，其中DM-UAP亞組＞NDM-UAP亞組（F=0．46，P=0.08），雖然數(shù)據(jù)沒有顯著差異，但可以幫助判斷冠脈病變程度及預后。本研究樣本量小，大樣本的研究可能會得出陽性結(jié)果。

BNP是繼心鈉素后發(fā)現(xiàn)的一種心臟利鈉肽。主要由心室分泌，具有利鈉、利尿、舒張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)等多項生理功能，與心血管疾病的關系十分密切。NT-proBNP是BNP激素原分裂后的N端片段，血漿中NT-proBNP濃度高，半衰期長，易檢測，與BNP一樣可用于評價心臟功能。在心力衰竭、心肌肥厚等病理狀態(tài)下血漿BNP升高是疾病嚴重程度的標志。近期研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血是引起B(yǎng)NP升高的另一重要因素［8］。Jemberg等［9］發(fā)現(xiàn)非ST段抬高的胸痛患者中，BNP水平與遠期病死率強烈相關，更重要的是BNP水平可以預測肌鈣蛋白I（cTnI）陰性患者的病死率及心肌梗死事件。

Sabatine等［10］在非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛中對cTnI、CRP及BNP在危險分層中的價值進行了研究，發(fā)現(xiàn)這三項均不升高者，30d內(nèi)死亡風險為1%，而僅有1項升高者為2.1%，有2項、3項同時升高者，死亡風險則升高至5.7%和13%，并且組間有統(tǒng)計學意義，說明了多項標志物同時檢測，更能反映其危險程度及遠近期預后，也同時說明當BNP升高和炎癥反應存在時，便存在通過血運重建而使病變可逆的條件。NT-pro BNP檢測為評估ACS患者預后提供了有力工具。無論是單獨使用BNP，還是聯(lián)合其他血清標志物，都為ACS患者的預后和危險分層提供了很有價值的信息。

CRP是一種由肝臟合成的急性時相蛋白，能激活補體系統(tǒng)，參與炎癥反應，是一種經(jīng)典的炎癥標記物。炎癥是動脈粥樣硬化過程中的重要環(huán)節(jié)，作為急性炎癥標志物的CRP與冠狀動脈的急性損傷、病情發(fā)展有密切關系。CRP水平的升高與心血管危險性呈正相關。而心肌獲得再灌注或?qū)嵤┕跔顒用}重建術則能限制炎癥的進程使CRP降低，故對ACS患者CRP水平的動態(tài)監(jiān)測有助于評價病情。本研究中DM-AMI和NDM-AMI亞組血漿NT-pro BNP、hs-CRP顯著高于DM-UAP和UDMUAP亞組（P＜0．01或P＜0.001）。說明血漿 NT-pro BNP、hs-CRP水平與ACS病變嚴重程度呈正相關，符合國內(nèi)外相關報道［11，12］。

糖尿病患者的冠心病起病可能較隱匿，無癥狀心絞痛發(fā)生率高，一旦被發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈病變可能已經(jīng)相當嚴重。即使接受PCI治療，術后血管再狹窄的發(fā)生率高。本研究中DM-AMI和DM-UAP亞組在冠脈重度狹窄和彌漫病變方面顯著重于NDM-AMI和 NDM-UAP亞組（P＜0.01）。與眾多研究相符［13］。在臨床工作中，應考慮到合并T2DM的ACS病變的嚴重程度及其復雜性。近年的研究表明，對糖尿病患者多種心血管危險因素的長期控制可以降低發(fā)生急性心肌梗死事件危險，是改善其預后的有效措施。

綜上所述，老年ACS合并T2DM患者血漿Big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP可能參與以上疾病發(fā)生、發(fā)展過程，可作為臨床分析判斷病情、預后及療效評價的指標。

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