保利爾膠囊對冠心病患者血管內(nèi)皮功能和C-反應(yīng)蛋白水平的影響

范曉勝，亓 麟

冠心病是常見病、多發(fā)病，是當今社會危害中老年健康和生命的主要疾病，近年來研究表明，血管內(nèi)皮功能損傷是動脈粥樣硬化（AS）的最早期變化，C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平可以反映動脈粥樣化損傷的脆弱性以及斑塊破裂的可能性。因此，通過檢測血管內(nèi)皮功能和CRP，并及時對其予以干預(yù)，對冠心病防治無疑有著重要的臨床價值。保利爾膠囊是近年來應(yīng)用于臨床的一種蒙藥，主治心悶、氣短、心胸刺痛、眩暈、胸肋脹痛、肢麻沉重等癥，臨床主要用于治療高脂血癥［1］。筆者通過觀察冠心病患者服用保利爾膠囊前后血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（EDD）、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）和CRP水平等指標的變化，探討保利爾膠囊對血管內(nèi)皮細胞功能的保護作用及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月—2010年1月在我院診治的冠心病患者87例，其中男60例，女27例，年齡（55.6±16.8）歲。入選患者均簽訂知情協(xié)議書，在接受冠狀動脈造影或成功接受經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（PTCA）／支架置入術(shù)后，采用完全隨機設(shè)計，分為治療組和對照組。兩組患者入院后經(jīng)臨床檢查排除出血性疾病、嚴重肝腎功能不全、腫瘤等疾病。治療組44例，男31例，女13例，年齡（56.8±11.8）歲；對照組43例，男29例，女14例，年齡（54.3±12.1）歲。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較例

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組采用常規(guī)西藥治療，包括阿司匹林、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑等。治療組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用保利爾膠囊4粒／次，3次／日，服用1個月。兩組患者同時接受在飲食方面的一些建議。

1.2.2 血脂、CRP、ET-1、NO測定 所有患者在入選前、治療后均測定血脂、高敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平。清晨空腹12h，采血測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；用美國BECKMAN LX20自動生化分析儀進行酶法分析測定，試劑由浙江東甌生物工程有限公司生產(chǎn)。hsCRP測定采用顆粒增強的免疫透射比濁法，試劑盒由芬蘭Orion Diagnoctica公司生產(chǎn)，應(yīng)用美國Beckma公司Image全自動免疫分析系統(tǒng)，ET-1含量采用放射免疫分析法，NO含量測定采用硝酸還原酶法。

1.2.3 肱動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能測定 參照Celermajer等［2］的方法，測試前停用擴血管藥物18h～24h，應(yīng)用飛利浦SONOS-5500超聲診斷儀，檢查時患者平臥，7.0MHz線陣探頭置于肘窩上2cm～15cm，在血管舒張末期（心電圖顯示R時）測量肱動脈舒張末期內(nèi)徑（D0）；然后用袖套式充氣止血帶，在肘關(guān)節(jié)以下加壓300mmHg持續(xù)5min，突然放氣測量放氣45s～60s時的血管內(nèi)徑（D1）；再休息至少15min，待血管恢復(fù)正常后，于舌下含服硝酸甘油0.5mg 4min后，再次測量肱動脈內(nèi)徑（D2），然后計算肱動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能和硝酸甘油介導(dǎo)的肱動脈內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能（NMD），整個測試過程中，超聲探頭始終處于固定位置。

FMD=（D1-D0）／D0×100%；

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組均數(shù)比較用t檢驗，兩組以上均數(shù)比較用單因素方差分析（組間兩兩比較用q檢驗），等級資料比較用Ridit分析。

2 結(jié) 果

2.1 保利爾膠囊對血脂、CRP、ET-1、NO水平的影響 在治療后，治療組TC降低23.7%，LDL-C下降20.6%，TG下降23.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05或P＜0.01），HDL-C明顯增加（P＜0.05）；hsCRP下降20.5%，與治療前和對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組ET-1明顯下降（P＜0.05），一氧化氮（NO）明顯升高（P＜0.05），但治療組ET-1、NO較對照組變化更明顯（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂、CRP、ET-1、NO水平比較（x±s）

2.2 保利爾膠囊對肱動脈EDD的影響 治療前，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.0 5）；治療后，治療組EDD為（9.6 7±3.10）%較對照組（4.32±2.78）%明顯改善（P＜0.05）。而肱動脈NMD也得到明顯改善（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 相關(guān)性分析 采用直線相關(guān)分析方法，將ET-1、NO兩者之間進行相關(guān)性分析。研究結(jié)果顯示，冠心病患者ET-1增高與NO水平呈負相關(guān)（P＜0.01）；將 ET-1、NO與 TC、TG、LDL-C之間進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ET-1水平的增高與TC、TG、LDL-C呈正相關(guān) （P＜0.01），NO水平的降低與TC、TG、LDL-C呈負相關(guān)（P＜0.01）。

3 討 論

3.1 血管內(nèi)皮功能與冠心病 血管內(nèi)皮是人體的一個重要組成部分，對維持正常的血管功能起著重要的作用。血管內(nèi)皮細胞合成和釋放多種生物活性物質(zhì)維持血管功能完整性，如凝血與抗凝血之間的平衡，血管口徑和組織血流量的調(diào)節(jié)，血管壁的通透性，抑制血小板的黏附和聚集及平滑肌增殖等。所謂的內(nèi)皮功能是指在內(nèi)皮依賴性刺激（如血流切應(yīng)力變化、缺血等）下，內(nèi)皮通過其產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)，發(fā)生與之相適應(yīng)的反應(yīng)能力。內(nèi)皮細胞功能可因缺血、缺氧、血流的機械損傷等因素而受損，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，NO和內(nèi)皮素（ET）是其中一對最重要的舒縮血管因子，內(nèi)皮依賴性血管舒張是通過血管活性物質(zhì)NO的釋放來調(diào)節(jié)的，在正常機體內(nèi)，NO與ET作為舒張和收縮血管的兩大對立統(tǒng)一的血管活性物質(zhì)，兩者保持著相對動態(tài)平衡。功能受損的血管內(nèi)皮合成和釋放NO減少，ET合成和釋放增加，兩者比例失衡，可導(dǎo)致血管舒縮異常，張力增加，使血小板黏附、聚集，導(dǎo)致血栓形成。

內(nèi)皮依賴性血管舒張是通過血管活性物質(zhì)NO的釋放來調(diào)節(jié)的，測定動脈對于血流增加時內(nèi)皮依賴血管舒張能力，是傳統(tǒng)無創(chuàng)性評價內(nèi)皮功能的方法。短時阻斷動脈血流后反應(yīng)性充血時，內(nèi)皮功能正常的動脈在血流增加時，在來自于血流引起的剪切應(yīng)力的物理刺激下，激活eNOS，使內(nèi)皮細胞釋放NO，增加環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，從而引起平滑肌細胞的松弛，而內(nèi)皮功能異常的動脈在血流增加時，這種反應(yīng)降低［3］。冠心病患者存在內(nèi)皮功能異常，外周動脈和冠狀動脈血管反應(yīng)一致［4］。本研究進一步證實冠心病患者的EDD明顯受損，與以前的報道一致。

冠心病是指由于冠狀動脈硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，為動脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型。大量研究表明動脈粥樣硬化的形成是動脈壁細胞、細胞外基質(zhì)、血液成分（特別是單核細胞、血小板及低密度脂蛋白）、局部血流動力學(xué)、環(huán)境及遺傳學(xué)等多因素參與的結(jié)果，而動脈粥樣硬化始發(fā)于內(nèi)皮損傷［5］，內(nèi)皮損傷致內(nèi)皮功能不全可能通過下列途徑在冠心病發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用：導(dǎo)致冠狀動脈血管張力調(diào)節(jié)機能受損；加速冠狀動脈血管壁重塑過程；促進血小板活化和聚集；促進單核細胞和中性粒細胞活化和黏附。有研究表明，冠脈造影顯示的血管狹窄程度與臨床癥狀和冠脈事件并無明顯相關(guān)性，而與血管內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切。Uaren等［6］研究證實，穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征（ACS）均出現(xiàn)了彌漫性內(nèi)皮功能障礙。

3.2 CRP與冠心病 CRP是一種反映機體炎癥反應(yīng)的靈敏指標，自20世紀90年代起越來越多的證據(jù)表明動脈粥樣硬化是血管壁的慢性炎癥［7］，炎癥在AS的各個時期都是突出的變化，而受累的動脈數(shù)量又多，可以導(dǎo)致全身性炎癥活性增強，表現(xiàn)為血漿中的炎性標志物較高。這些炎癥標志物中研究最多的是hsCRP，CRP水平升高可導(dǎo)致系統(tǒng)內(nèi)皮血管擴張能力遲鈍，減少NO生成，減弱NO活性，除了直接作用于血管內(nèi)皮細胞、促進動脈粥樣硬化的發(fā)生外，還可以促使單核細胞、粒細胞活化，直接浸潤或產(chǎn)生細胞因子，加重血管損傷及促進局部血栓形成。CRP濃度的高低可反映冠狀動脈病變炎癥反應(yīng)的強弱，間接反映冠狀動脈粥樣硬化斑塊是否穩(wěn)定。

3.3 血管內(nèi)皮功能與血脂的相關(guān)性 采用直線相關(guān)分析方法，將ET-1、NO兩者之間進行相關(guān)性分析。研究結(jié)果顯示，冠心病患者ET-1增高與NO水平呈負相關(guān)（P＜0.01）；將 ET-1、NO與TC、TG、LDL-C之間進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ET-1水平的增高與TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)（P＜0.01），NO水平的降低與TC、TG、LDL-C呈負相關(guān)（P＜0.01）。提示血脂升高與內(nèi)皮功能受損關(guān)系密切。已有大量研究結(jié)果顯示，TC、TG升高是誘發(fā)冠心病的重要危險因素，LDL-C是冠心病的獨立危險因子，其致病原因主要在于氧化修飾的產(chǎn)物即氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）［8］，因其有很強的免疫原性，可刺激機體產(chǎn)生自身抗體并與其形成免疫復(fù)合物，促進泡沫細胞［9］的形成；還具有高度的細胞毒性，而損傷血管內(nèi)皮細胞；可引起血小板聚集，促進血栓形成和動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)內(nèi)皮表面黏附分子，產(chǎn)生單核細胞趨化性蛋白，促進血液循環(huán)中炎性細胞的黏附，并進入血管壁，釋放活性氧，使NO快速氧化失活；同時還損傷NO合酶（NOS）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，使NOS表達下調(diào)，NO合成減少。另外，ox-LDL可明顯刺激內(nèi)皮細胞表達和釋放內(nèi)皮素，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)及血管平滑肌的遷移和增殖。因此，血脂升高可能是早期以及永久性的內(nèi)皮細胞激活和功能障礙的加速劑。

3.4 保利爾膠囊對冠心病患者血管內(nèi)皮功能和CRP水平的影響 保利爾膠囊是純蒙藥制劑，臨床主要用于治療高脂血癥，由廣棗、丹參、肉豆蔻、土木香、紅花、牛黃、麝香等21味藥材組成，其中廣棗具有行氣活血，養(yǎng)心，安神，抗心肌缺血，保護心功能等作用［10］，主要用于氣滯血瘀，胸痹作痛，心悸氣短，心神不安等癥；丹參能活血化瘀，活血通經(jīng)，去瘀止痛，具有加強心肌收縮力、改善心臟功能，擴張冠脈，增加心肌血流量，提高纖溶酶活性，抑制血小板聚集，抑制動脈粥樣硬化、抗血栓形成和降血脂等作用［11］；肉豆蔻溫中澀腸，行氣消食；土木香健脾和胃，調(diào)氣解郁；紅花能降低冠脈阻力，增加冠脈流量和心肌營養(yǎng)性血流量，保護和改善心肌缺血，縮小心肌梗死范圍，紅花黃色素能擴張周圍血管，降低血壓，能抑制血小板聚集，增強纖維蛋白溶解，降低全血黏度；牛黃清心，豁痰，開竅，涼肝，息風(fēng)，解毒；麝香開竅醒神，活血通經(jīng)。諸藥合用，起到擴張冠脈，緩解冠脈痙攣，增加冠脈血供，減少心肌耗氧，降低血脂，抗凝等作用。動物實驗證實［12］，保利爾膠囊不但能明顯降低血清TC、TG、LDL-C的含量。提高血清中HDL-C含量，同時還能使高脂血癥動物血液黏度降低，凝血時間延長，抑制血小板聚集。說明保利爾膠囊對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)可能是多環(huán)節(jié)的，揭示對動脈硬化及冠心病的防治將有很好的作用。本研究結(jié)果顯示，保利爾膠囊使血漿ET-1水平明顯下降，NO水平明顯升高，EDD明顯改善，CRP明顯降低，提示保利爾膠囊有顯著保護血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥和改善臨床癥狀的作用。

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