高糖膳食對(duì)載脂蛋白AI基因-75 G/A多態(tài)性不同基因型健康青年血脂及載脂蛋白比值的影響

宋永燕，歐國進(jìn)，龔仁蓉，張 珍，胡敏珊，樊 梅，李元昊，方定志

1四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法院學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，成都 6100412川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川南充 6370003四川大學(xué)華西醫(yī)院胸心外科，成都 610041

·論著·

高糖膳食對(duì)載脂蛋白AI基因-75G/A多態(tài)性不同基因型健康青年血脂及載脂蛋白比值的影響

宋永燕1,2，歐國進(jìn)1，龔仁蓉3，張 珍1，胡敏珊1，樊 梅1，李元昊1，方定志1

1四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法院學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，成都 610041
2川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川南充 637000
3四川大學(xué)華西醫(yī)院胸心外科，成都 610041

目的探討高糖膳食對(duì)載脂蛋白AI基因(APOA1)啟動(dòng)子區(qū)-75 G/A多態(tài)性不同基因型健康青年血脂及載脂蛋白比值的影響。方法給予56名平均年齡為(22.89±1.80)歲的健康青年7 d平衡膳食和6 d高糖膳食。平衡膳食的熱量組成為15%蛋白質(zhì)、31%脂肪和54%碳水化合物；高糖膳食的熱量組成為15%蛋白質(zhì)、15%脂肪和70%碳水化合物。于膳食干預(yù)的第1天、第8天和第14天清晨抽取12 h空腹靜脈血，測(cè)定血脂及載脂蛋白濃度，計(jì)算甘油三酯(TG)/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)/HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)/HDL-C及載脂蛋白B100(APOB100)/載脂蛋白AI(APOAI)的比值。提取全基因組DNA，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法分析APOA1-75 G/A多態(tài)性。結(jié)果基礎(chǔ)值時(shí)，血脂及載脂蛋白比值在男性基因型之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；在女性中，A等位基因攜帶者LDL-C/HDL-C顯著高于GG基因型受試者(Plt;0.05)。高糖膳食后，TC/HDL-C在各性別和基因型分組中均顯著降低(Plt;0.01)。LDL-C/HDL-C在男性各基因型中顯著降低(Plt;0.05)；在女性中，LDL-C/HDL-C僅在A等位基因攜帶者中顯著降低(Plt;0.01)，在GG基因型受試者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。結(jié)論APOA1 -75 G/A多態(tài)性A等位基因可能對(duì)其女性攜帶者的LDL-C/HDL-C比值有一定的影響。

載脂蛋白AI；基因多態(tài)性；高糖膳食；血脂及載脂蛋白比值

ActaAcadMedSin, 2012, 34(1):1-7

脂代謝紊亂是導(dǎo)致心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一[1]。臨床上一般以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)作為評(píng)估心血管疾病危險(xiǎn)性及預(yù)后的主要指標(biāo)，甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)和/或高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)作為輔助評(píng)價(jià)指標(biāo)。然而，近年來報(bào)道與HDL-C相關(guān)的血脂比值包括TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和TG/HDL-C與心血管疾病的相關(guān)性更為密切，是評(píng)價(jià)心血管疾病的綜合性指標(biāo)，在預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)度方面優(yōu)于單純的血脂水平[2-3]。載脂蛋白B100(apolipoprotein B100，APOB100)/載脂蛋白AI(apolipoprotein AI, APOAI)是另一個(gè)最近被廣泛報(bào)道的比值指數(shù)，在預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病發(fā)生的敏感度上可能較其他血脂比值更高[1,4]。

遺傳背景和膳食結(jié)構(gòu)是影響血脂的重要因素。然而，目前國內(nèi)外對(duì)與脂代謝密切相關(guān)的載脂蛋白基因變異對(duì)健康青年血脂比值的影響還少有報(bào)道，這些變異與高糖膳食的相互作用及其對(duì)血脂及載脂蛋白比值的影響更鮮見報(bào)道。本研究分析了高糖膳食與APOA1-75 G/A位點(diǎn)多態(tài)性共同對(duì)健康青年人血脂及載脂蛋白比值的影響，為不同遺傳背景的個(gè)體合理選擇膳食提供科學(xué)依據(jù)。

對(duì)象和方法

受試對(duì)象招募四川大學(xué)在校健康大學(xué)生60名，男女各30名，均為漢族，年齡20～30歲，平均(22.89±1.80)歲。受試前對(duì)所有志愿者進(jìn)行體檢和健康調(diào)查，確證無心腦血管疾病史及慢性消耗性疾病史，未服用激素類藥物以及其他影響糖、脂代謝的藥物。受試前均簽署知情同意書。參加本研究的60名志愿者中，4名因個(gè)人原因未能完成膳食干預(yù)，其余56名按要求完成了整個(gè)試驗(yàn)過程，其中男27名，女29名。

高糖膳食受試者在進(jìn)行高糖膳食前統(tǒng)一食用7 d平衡膳食，以消除招募前各受試對(duì)象的膳食差異而導(dǎo)致的誤差。平衡膳食的熱量組成為15%蛋白質(zhì)、31%脂肪和54%碳水化合物。平衡膳食結(jié)束的第2天立即進(jìn)行高糖膳食，其熱量組成為15%蛋白質(zhì)、15%脂肪和70%碳水化合物，干預(yù)期為6 d。平衡膳食和高糖膳食均由四川大學(xué)華西醫(yī)院營養(yǎng)科配制(表1)。膳食以早餐(07:30～08:30)、午餐(11:30～12:30)和晚餐(17:30～18:30)每天3次提供，對(duì)受試者的膳食攝入量不作限制，以自覺飽感為準(zhǔn)。在膳食干預(yù)期間，所有的受試對(duì)象除食用統(tǒng)一配制的膳食及自由飲水外，不得攝入其他食物如零食、水果或飲料。日常生活習(xí)慣無限制。

血脂及載脂蛋白測(cè)定開始平衡膳食的第1天、第8天和第14天清晨抽取12 h空腹靜脈血5 ml。分離血清并立即進(jìn)行血脂及載脂蛋白測(cè)定。酶比色法測(cè)定血清TG和TC濃度。磷鎢酸-鎂沉淀法分離高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)并采用酶法測(cè)定HDL-C的含量。聚乙烯硫酸鹽沉淀非低密度脂蛋白并用酶法測(cè)定非LDL-C的含量，然后用TC減去非LDL-C算出LDL-C的濃度。免疫沉淀法測(cè)定APOAI和APOB100。所有指標(biāo)重復(fù)測(cè)定3次，平均值用于各血脂及載脂蛋白比值的計(jì)算。

APOA1-75G/A多態(tài)性分析

DNA提?。夯蚪MDNA分離自外周血白細(xì)胞，采用Tiandz公司的血液DNAout試劑盒進(jìn)行DNA提取，操作過程按試劑盒說明書進(jìn)行。

PCR擴(kuò)增含有APOA1-75 G/A位點(diǎn)的DNA片段：PCR引物由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成，引物序列Forward： 5’-AGGGACAGAGCTGATCCTTGAACTCTTAAG-3’；Reverse：5’-TTAGGGGACACCTAGCCCTCAGGAAGAGCA-3’。PCR反應(yīng)體系(25 μl)：DNA模板1 μl，上下游引物各1 μl，2×PCR TaqMix 12.5 μl，ddH2O 9.5 μl。PCR擴(kuò)增程序：95℃預(yù)變性5 min，95℃變性30 s，58℃退火40 s，72℃延伸40 s，循環(huán)35次后72℃延伸5 min。

限制性內(nèi)切核酸酶分析：MspI酶切反應(yīng)體系(10 μl)：PCR產(chǎn)物1 μl，MspI內(nèi)切酶(NEB)10 U，10×NEB緩沖液1 μl，ddH2O補(bǔ)至10 μl。37℃水浴16 h后，3%瓊脂糖凝膠電泳和溴乙錠-紫外顯色鑒定基因型。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。高糖膳食前后各指標(biāo)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同基因型之間各指標(biāo)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，Hardy-Weinberg平衡采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

APOA1-75G/A多態(tài)性基因型及等位基因頻率分布-75 G/A位點(diǎn)位于APOA1基因的啟動(dòng)子區(qū)域，對(duì)該區(qū)的擴(kuò)增片段總長度為434 bp。多態(tài)性位點(diǎn)由鳥嘌呤(G)變異成腺嘌呤(A)生成，變異后限制酶MspI的識(shí)別序列(5’-C↓CGG-3’)消失，從而失去切割位點(diǎn)。被擴(kuò)增的DNA片段含3個(gè)MspI酶切位點(diǎn)，包括1個(gè)固有切點(diǎn)和2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)。酶切后，GG基因型圖譜上含有67 bp和113 bp的2個(gè)片段；GA基因型含有67 bp、113 bp和180 bp的3個(gè)片段；AA基因型僅含180 bp的片段(圖1)。56名受試者中，GG基因型28名，占50%；GA基因型23名，占41.1%；AA基因型5名，占8.9%。主要等位基因G頻率為70.5%，次要等位基因A頻率為29.5%?；蛐秃偷任换蝾l率分布均無性別差異?；蝾l率分布符合Hardy-Weinberg定律(χ2=0.017，P=0.895)。

表 1 平衡膳食和高糖膳食的組成成分

M：標(biāo)準(zhǔn)分子量DNA；1, 2, 4, 6泳道為GG基因型；3, 5, 7泳道為GA基因型M: DNA marker; 1, 2, 4, 6: GG genotype; 3, 5, 7: GA genotype

APOA1-75G/A位點(diǎn)不同基因型受試者血脂及載脂蛋白比值的基礎(chǔ)值本研究群體中AA基因型僅有5名，故將GA基因型和AA基因型合并為A等位基因攜帶者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在整體受試人群中，所有基礎(chǔ)值指標(biāo)在不同基因型之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按性別分組后，發(fā)現(xiàn)女性受試者中A等位基因攜帶者LDL-C/HDL-C較GG基因型受試者顯著升高(Plt;0.05)(表2)。

APOA1-75G/A位點(diǎn)不同基因型受試者高糖膳食前后血脂及載脂蛋白比值的變化高糖膳食前和高糖膳食后，無論在整體受試人群還是在男女分組中，血脂及載脂蛋白比值在不同基因型之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。在整體受試人群中，與高糖膳食前相比，高糖膳食后TC/HDL-C(Plt;0.01)和LDL-C/HDL-C(Plt;0.01)在GG基因型受試者和A等位基因攜帶者中均顯著降低；TG/HDL-C和APOB100/APOAI的變化在GG基因型受試者和A等位基因攜帶者中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。按性別分組后，男性受試者高糖膳食后TC/HDL-C(Plt;0.01)和LDL-C/HDL-C(Plt;0.05)在GG基因型受試者和A等位基因攜帶者中均顯著低于高糖膳食前，TG/HDL-C和APOB100/APOAI的變化在GG基因型受試者和A等位基因攜帶者中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；女性受試者高糖膳食后TC/HDL-C(Plt;0.01)在GG基因型受試者和A等位基因攜帶者中均顯著低于高糖膳食前，LDL-C/HDL-C僅在A等位基因攜帶者中顯著降低(Plt;0.01)，而TG/HDL-C和APOB100/APOAI在GG基因型受試者和A等位基因攜帶者中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)(表3)。

表 2 APOA1-75 G/A位點(diǎn)不同基因型受試者血脂及載脂蛋白比值的基礎(chǔ)值

表 3 APOA1-75 G/A位點(diǎn)不同基因型受試者高糖膳食前后的血脂及載脂蛋白比值

討 論

APOAI是HDL的主要載脂蛋白，在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。在體內(nèi)HDL不僅參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，而且具有抗氧化、抗栓塞、抗炎性等生理特性[5-6]，這些特性與其抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)機(jī)制有關(guān)。血漿HDL和APOAI水平降低伴隨心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[7-8]。APOAI可激活卵磷脂-膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase, LCAT)，此酶在血漿中催化游離膽固醇酯化，促進(jìn)HDL顆粒的形成和成熟。在APOA1基因內(nèi)部及周圍已發(fā)現(xiàn)多個(gè)遺傳變異位點(diǎn)，其中位于啟動(dòng)子區(qū)域的-75 G/A位點(diǎn)研究較多。研究發(fā)現(xiàn)A等位基因與APOA1轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)以及APOAI和HDL的血漿濃度升高關(guān)系密切[9-12]，提示A等位基因可能是心血管疾病的保護(hù)性遺傳因素。但在西班牙的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[13]中，研究人員發(fā)現(xiàn)A等位基因頻率在男性心肌梗塞患者中顯著高于健康對(duì)照組，這說明A等位基因?qū)π难芗膊〉倪z傳效應(yīng)可能與種族、性別及年齡相關(guān)。

本研究中，基礎(chǔ)比值TG/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和APOB100/APOAI在男性不同基因型之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但女性A等位基因攜帶者LDL-C/HDL-C顯著高于GG基因型受試者，提示在我國青年女性中A等位基因是升高LDL-C/HDL-C比值的遺傳因素。高糖膳食后，TC/HDL-C在所有受試者中均顯著降低，可能是因?yàn)樵谖覈嗄耆后w中，高糖膳食對(duì)TC/HDL-C的降低幅度較大，掩蓋了不同遺傳背景及性別的影響。我國是一個(gè)以淀粉類食物為主的國家，與歐美國家相比我國人群的血脂組成較為理想，心血管病的發(fā)病率也相對(duì)較低[14-15]。中國人群在長期的進(jìn)化中可能已對(duì)淀粉類食物產(chǎn)生了適應(yīng)性，表現(xiàn)為高糖膳食干預(yù)后TC/HDL-C大幅降低。

在本研究組前期的研究中，發(fā)現(xiàn)整體受試人群高糖膳食后TC和LDL-C顯著降低、TG和HDL-C顯著升高[16]，以及TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C比值顯著降低[17]。本研究按性別和APOA1-75 G/A多態(tài)性分組分析后發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C在各亞組中均顯著降低，而LDL-C/HDL-C僅在男性組各基因型及女性A等位基因攜帶者中顯著降低，在女性GG基因型受試者中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；A(chǔ)值時(shí)，女性A等位基因攜帶者LDL-C/HDL-C顯著高于女性GG基因型受試者，高糖膳食后LDL-C/HDL-C在女性A等位基因攜帶者中顯著降低，在女性GG基因型中沒有明顯變化。結(jié)果提示，APOA1-75 G/A多態(tài)性A等位基因可能對(duì)其女性攜帶者的LDL-C/HDL-C比值有一定的影響。

在本研究中，基礎(chǔ)值時(shí)女性A攜帶者的LDL-C/HDL-C比值顯著高于GG基因型受試者；高糖膳食后LDL-C/HDL-C比值的變化在女性A攜帶者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在女性GG基因型受試者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陽性結(jié)果都出現(xiàn)在女性中，這可能與女性具有較高的雌性激素水平密切相關(guān)。雌性激素顯著影響脂蛋白酯酶的活性[18]。體外實(shí)驗(yàn)中，Rinninger等[19]研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白酯酶促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)HDL中膽固醇酯的選擇性吸收，具有降低循環(huán)中HDL-C的作用。女性雌性激素水平較高，對(duì)脂蛋白酯酶的活性影響較強(qiáng)，也較強(qiáng)地影響著肝細(xì)胞對(duì)HDL中膽固醇酯的攝取和降解。APOAI是HDL的重要組成部分，也是血漿脂蛋白、尤其是HDL代謝的重要調(diào)節(jié)因素。在具有較高雌性激素水平的女性中，APOA1-75 G/A多態(tài)性更容易對(duì)高糖膳食誘導(dǎo)的LDL-C/HDL-C比值變化產(chǎn)生影響。至于還有無其他因素使本研究陽性結(jié)果僅出現(xiàn)在女性，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，高糖膳食對(duì)我國健康青年APOA1-75 G/A多態(tài)性不同基因型受試者的血脂比值有調(diào)節(jié)作用，且這種調(diào)節(jié)作用主要體現(xiàn)在女性受試者中。該結(jié)果還需在多個(gè)種族、更多人群及大樣本的研究中進(jìn)一步證實(shí)，以為具有不同遺傳背景的個(gè)體合理選擇膳食提供依據(jù)。

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EffectsofaHigh-carbohydrateDietontheSerumLipidandApolipoproteinRatiosinHealthyYoungAdultswithDifferentGenotypesofAPOA1-75G/APolymorphism

SONG Yong-yan1,2, OU Guo-jin1, GONG Ren-rong3, ZHANG Zhen1,HU Min-shan1, FAN Mei1, LI Yuan-hao1, FANG Ding-zhi1

1Department of Biochemistry and Molecular Biology Laboratory, West China School of
Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, China
2Department of Biochemistry, School of Preclinical Medicine, North Sichuan Medical College,
Nanchong, Sichuan 637007, China
3Department of Cardiac and Thoracic Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

FANG Ding-zhi Tel: 028-85471567, E-mail: dzfang@scu.edu.cn

ObjectiveTo investigate the effects of a high-carbohydrate diet on the lipid and apolipoprotein ratios in healthy young adults with different genotypes of the polymorphism at -75 site in the promoter region of the gene of apolipoprotein AI (APOA1).MethodsFifty-six subjects aged (22.89±1.80) years were given a wash-out diet for 7 days, followed by a high-carbohydrate diet for 6 days. The wash-out diet contained 15% protein, 31% fat, and 54% carbohydrate. The high-carbohydrate diet contained 15% protein, 15% fat, and 70% carbohydrate. Twelve-hour fasting serum lipids and apolipoproteins B100 and AI were measured on the mornings of the 1st, the 8th, and the 14th days from the beginning of the wash-out diet. The ratios of triglyceride (TG)/high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), total cholesterol (TC)/HDL-C, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)/HDL-C, and apolipoprotein B100 (APOB100)/apolipoprotein AI (APOAI) were calculated. The genome DNA was extracted and the polymorphism of APOA1-75 G/A was determined by polymerase chain reaction followed by restriction fragment length polymorphism assay.ResultsAt baseline, the lipid and apolipoprotein ratios showed no significant differences between the GG genotype and the A carriers in males (Pgt;0.05), whereas the female A carriers had a significantly higher ratio of LDL-C/HDL-C compared with the female subjects with the GG genotype (Plt;0.05). Following the high-carbohydrate diet, significant decreases of TC/HDL-C were found in all the groups, regardless of sex and genotype (Plt;0.01). LDL-C/HDL-C experienced significant decreases in both the genotypes in males (Plt;0.05), while in females, significant decrease of LDL-C/HDL-C was only observed in A carriers (Plt;0.01).ConclusionThe A allele of the -75 G/A polymorphism in APOA1 may have specific effects on the LDL-C/HDL-C ratio in females.

apolipoprotein AI; gene polymorphism; high-carbohydrate diet; lipid and apolipoprotein ratios

方定志 電話：028-85471567，電子郵件：dzfang@scu.edu.cn

R713.8

A

1000-503X(2012)01-0001-07

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.01.001

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(NCET-04-0863)Supported by the Program for New Century Excellent Talents in Universities in China (NCET-04-0863)

2011-05-10)