腎小球系膜區(qū)IgM沉積在兒童原發(fā)性腎小球疾病中的意義

朱碧溱 丁 潔

腎小球系膜區(qū)IgM沉積由Vande Putte等［1］于1974年首次描述。1978年 Bhasin等［2］和 Cohen等［3］分別報(bào)道了有關(guān)系膜區(qū)以IgM沉積為主的系膜增殖性腎小球腎炎，并根據(jù)這種特殊的免疫病理改變將其正式命名為系膜IgM腎病。此后有關(guān)系膜區(qū)IgM沉積意義的報(bào)道陸續(xù)出現(xiàn)。但至今仍然是一個飽受爭議的話題。有一部分學(xué)者認(rèn)為系膜區(qū)IgM沉積僅是一種免疫病理現(xiàn)象，不具有單獨(dú)的病理意義和致病性。Vilches等［4］研究64例微小病變型腎病患者，并根據(jù)系膜區(qū)有無IgM沉積將研究對象分為兩組，隨訪4.5年發(fā)現(xiàn)兩組的臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)以及預(yù)后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yang等［5］研究100例原發(fā)性腎病綜合征(NS)患者，認(rèn)為系膜區(qū)IgM沉積與腎組織形態(tài)學(xué)改變無特定聯(lián)系。也有學(xué)者認(rèn)為系膜區(qū)IgM沉積有特殊意義，不僅影響NS對激素的反應(yīng)，而且是病變程度較重的標(biāo)志。既往研究多側(cè)重于臨床指標(biāo)的觀察或關(guān)注腎臟病理的改變，且有關(guān)兒童原發(fā)性腎小球疾病中腎小球系膜區(qū)IgM沉積的報(bào)道亦不多。本研究結(jié)合臨床和病理回顧性分析伴腎小球系膜區(qū)IgM沉積的兒童原發(fā)性腎小球疾病的特點(diǎn)，并試圖更系統(tǒng)和全面地評價(jià)腎小球系膜區(qū)IgM沉積在兒童原發(fā)性腎小球疾病中的意義。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 由于本研究為回顧性分析，在收集病例中需要明確界定與本文相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①原發(fā)性腎小球疾病診斷標(biāo)準(zhǔn):包括腎小球腎炎、NS、孤立性血尿或蛋白尿，均參照2001年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。②血尿:尿中紅細(xì)胞≥3·HP-1［7］。③高血壓:3次或以上平均收縮壓和(或)舒張壓≥同性別、年齡和身高正常兒童血壓的P95［8］。④腎功能不全:GFR ＜90mL·min-1·1.73 m-2［9］。⑤終末期腎病(ESRD):GFR＜15mL·min-1·1.73 m-2，需要腎替代治療(血液透析、腹膜透析或腎移植)的階段［10］。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件者被納入:①北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)兒科住院并行腎穿刺活檢的患兒;②臨床及病理學(xué)診斷符合原發(fā)性腎小球疾病;③排除診斷為急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、繼發(fā)性腎臟疾病包括狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、Alport綜合征等患兒。

1.3 資料提取 利用我院病案查詢系統(tǒng)，回顧性總結(jié)全部納入病例的臨床資料，應(yīng)用EpiData軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入和管理。①臨床表現(xiàn):有無水腫、肉眼血尿及高血壓等。②實(shí)驗(yàn)室檢查:尿液常規(guī)、24h尿蛋白定量、腎早期損傷指標(biāo)(尿微量白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、NAG酶及α1微球蛋白)、SCr、尿酸、BUN、肌酐清除率、血總蛋白、血白蛋白、血總膽固醇、血清免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA)及血補(bǔ)體C3、C4水平等。③腎臟病理學(xué)資料:重閱納入患兒腎臟病理診斷報(bào)告，采集光鏡結(jié)果中有關(guān)系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生程度、腎小球硬化及球囊粘連、新月體形成、腎小管萎縮、間質(zhì)病變以及小動脈病變描述的信息。采集免疫熒光報(bào)告中IgM和其他免疫球蛋白(IgG、IgA、C3、C1q、FRA)的沉積部位、形態(tài)、分布及免疫熒光強(qiáng)度等信息。采集電鏡報(bào)告中電子致密物部位、分布、大小及數(shù)目等信息。④治療:從病史中采集激素和其他免疫抑制劑應(yīng)用情況及其療效，降壓藥應(yīng)用信息等。⑤隨訪:從病史中采集隨訪過程中蛋白尿、血尿緩解情況，SCr、BUN和肌酐清除率等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。

1.4 分組 為進(jìn)一步分析伴腎小球系膜區(qū)IgM沉積可能存在的臨床意義，根據(jù)免疫熒光下腎小球系膜區(qū)有無IgM沉積進(jìn)行分組，將腎小球系膜區(qū)IgM沉積≥+且IgM免疫熒光強(qiáng)度≥其他免疫球蛋白熒光強(qiáng)度的患兒作為IgM沉積組，其余患兒為對照組。

1.5 激素療效評價(jià) 參照2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的兒童常見腎臟疾病診治指南［11］:①激素敏感型NS:潑尼松足量治療≤4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰者;②激素耐藥型NS:潑尼松足量治療＞4周尿蛋白仍陽性者;③激素依賴型NS:對激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析或t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)±四分位間距(M±Q)描述，組間比較采用kruskal-wallis法或Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較，多組間變量的兩兩比較應(yīng)用Bonferroni法。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用 χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較。(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 研究對象納入及排除流程圖Fig 1The flow chart of including and excluding procedure

2 結(jié)果

2.1 一般情況2005年6月至2011年6月在我院兒科住院并行腎穿刺活檢的患兒618例，125例臨床及病理學(xué)診斷均符合原發(fā)性腎小球疾病患兒進(jìn)入分析(圖1)。IgM沉積組76例，對照組49例。

2.2 臨床資料IgM沉積組76例以NS起病62例(81.6%)，單純血尿起病6例(7.9%)，單純蛋白尿起病4例(5.3%)，蛋白尿合并血尿起病4例(5.3%)。對照組49例以NS起病30例(61.2%)，蛋白尿合并血尿起病12例(24.5%)，單純蛋白尿起病4例 (8.2%)，單純血尿起病3例(6.1%)。對照組蛋白尿合并血尿起病比例顯著高于IgM沉積組(P=0.002)。

如表1所示，IgM沉積組平均24h尿蛋白水平顯著高于對照組(P=0.025)，對照組血尿比例顯著高于IgM沉積組(P=0.002)。IgM沉積組SCr、BUN和sIgM水平顯著低于對照組(P分別為0.002、0.041和0.038)，余臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 IgM沉積組和對照組臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較±s)Tab 1 Comparison of the clinical and laboratorydata in IgMdeposit group and control group± s)

表1 IgM沉積組和對照組臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較±s)Tab 1 Comparison of the clinical and laboratorydata in IgMdeposit group and control group± s)

NotesSG:IgM deposit group;CG:control group;M:male;F:female;TP:total protein;Alb:albumin;T.chol:total cholesterol;sIgG:serum mmunoglobulin G;sIgA:serum immunoglobulin A;sIgM:serum immunoglobulin M;mALB:micro albumin;TRF:transferrin;NAG:N-acetyl-beta-D-glucosaminidase;α1M:α1-microglobulin;1)age was described as±s，other measurement data were described as M±Q

?

2.3 腎組織病理學(xué)改變125例原發(fā)性腎小球疾病患兒中局灶節(jié)段性腎小球硬化45例(36.0%)，系膜增生性腎小球腎炎24例(19.2%)。IgM沉積組局灶節(jié)段性腎小球硬化比例顯著高于對照組(48.7%vs 16.3%);對照組膜性腎病比例顯著高于IgM沉積組(22.5%vs 1.3%)，其他病理類型構(gòu)成在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

兩組病理指標(biāo)比較見表3。IgM沉積組腎小球硬化、小動脈病變發(fā)生率顯著高于對照組(P分別為0.002和0.039)，基底膜增厚發(fā)生率顯著低于對照組(P=0.000)。

IgM沉積組腎穿刺時(shí)病程中位數(shù)為5個月，光鏡下73例有系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，其中69例為輕度或輕-中度，2例為中-重度，2例未描述。66例免疫熒光下系膜區(qū)IgM沉積以顆粒狀沉積為主，9例為團(tuán)塊狀，1例未描述;IgM(+)17例(22.4%)，(++)34例(44.7%)，(+++)17例(22.4%)，(++++)8例(10.5%)。IgM沉積同時(shí)伴IgG沉積9例(11.8%)，伴IgA沉積18例(23.7%)，伴C3沉積23例(30.3%)，伴C1q沉積8例(10.5%)，伴FRA沉積10例(13.2%)。電子致密物檢出率63%(29/46例)。

表2 IgM沉積組和對照組不同病理類型比較［n(%)］Tab 2 Comparison ofdifferent pathological types in IgMdeposition group and control group［n(%)］

表3 IgM沉積組和對照組不同病理指標(biāo)比較［n(%)］Tab 3 Comparison of pathological parameters between IgMdeposition group and control group［n(%)］

2.4 激素治療效果IgM沉積組66/76例(86.8%)達(dá)腎病水平蛋白尿并應(yīng)用激素治療，其中激素敏感4/66例(6.1%)，激素依賴9/66例(13.6%)，激素耐藥53/66例(80.3%)，與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.364)。IgM沉積組不同病理類型對激素治療反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.094)，微小病變和局灶節(jié)段性腎小球硬化患兒激素耐藥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

2.5 隨訪125例原發(fā)性腎小球疾病患兒中有隨訪資料者69例，隨訪時(shí)間2～78個月，中位時(shí)間12個月。隨訪過程中兩組蛋白尿、血尿及腎功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。IgM沉積組8例發(fā)生腎功能不全，包括4例局灶節(jié)段性腎小球硬化，2例系膜增生性腎小球腎炎，1例微小病變，1例硬化性腎炎;對照組2例發(fā)生腎功能不全，其中1例膜性腎病，1例系膜增生性腎小球腎炎。

表4 IgM沉積組和對照組激素治療效果比較［n(%)］Tab 4 Comparison of response to steroid treatment between IgMdeposition group and control group［n(%)］

表5 IgM沉積組和對照組隨訪指標(biāo)比較［n(%)，M±Q］Tab 5 Comparison of follow-up between IgMdeposition group and control group［n(%)，M ±Q］

2.6 重復(fù)腎活檢IgM沉積組3/76例臨床診斷NS的男性患兒因激素耐藥或激素依賴行重復(fù)腎活檢。3例2次腎活檢免疫熒光均以IgM沉積為主。首次腎活檢例1和2均診斷為系膜增生性腎小球腎炎，例3診斷為局灶節(jié)段性腎小球硬化。例1間隔5.5年、例2間隔1年行重復(fù)腎活檢，2例均進(jìn)展為局灶節(jié)段性腎小球硬化;例3間隔2年行重復(fù)腎活檢，光鏡下病理改變雖無進(jìn)展，但隨訪過程中患兒腎病仍未緩解。3例重復(fù)腎活檢時(shí)肌酐清除率較首次腎活檢時(shí)進(jìn)一步下降(表6)。

表6 3例患兒2次腎活檢時(shí)實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)檢查結(jié)果Tab 6 Clinical andhistological findings of 3 patients underwent repeated renal biopsy

3 討論

本研究回顧性分析了125例原發(fā)性腎小球疾病患兒，并根據(jù)腎小球系膜區(qū)有無IgM沉積分為IgM沉積組和對照組，IgM沉積組76例，占60.8%?；仡檱馕墨I(xiàn)報(bào)道，Sarah等［12］和Zeis等［13］的研究顯示原發(fā)性 NS系膜區(qū) IgM 沉積陽性檢出率分別為34.1%和22.3%。易著文等［14］研究61例原發(fā)性NS患兒，其中伴腎小球系膜區(qū)IgM沉積42例(68.8%)。本研究IgM陽性檢出率與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相近，但高于國外文獻(xiàn)報(bào)道，分析原因，一方面不除外與國內(nèi)外人群種族差異有關(guān)，但僅根據(jù)目前幾篇單中心研究尚不足以下定論;另一方面有可能與各醫(yī)療機(jī)構(gòu)腎穿刺指征不盡相同有關(guān)，是否腎穿刺標(biāo)準(zhǔn)的差異可能會導(dǎo)致IgM陽性檢出率產(chǎn)生偏倚?從本研究有限的病例數(shù)分析中尚難以得出結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)IgM沉積組24h尿蛋白定量水平顯著高于對照組，提示伴腎小球系膜區(qū)IgM沉積患兒蛋白尿程度相對較重。Kishimoto等［15］報(bào)道180例系膜增生性腎小球腎炎，發(fā)現(xiàn)IgM沉積組蛋白尿水平，高血壓、毛細(xì)血管襻粘連及重復(fù)的發(fā)生率顯著高于無IgM沉積組，而在腎小球?yàn)V過率、血清白蛋白水平及CH50方面均顯著低于無IgM沉積組，認(rèn)為系膜增生性腎小球腎炎系膜區(qū)IgM沉積有助于判斷腎小球損傷及腎功能不全程度。此外本研究顯示IgM沉積組血IgM水平顯著高于對照組，與Lin等［16］的報(bào)道類似，提示血IgM水平升高可能與腎小球系膜區(qū)IgM沉積存在某種關(guān)系。在抗原誘導(dǎo)的體液免疫中IgM是最先產(chǎn)生的抗體，在免疫應(yīng)答早期即發(fā)揮作用，并在細(xì)胞因子的作用下轉(zhuǎn)換為IgG。有學(xué)者認(rèn)為IgM腎病發(fā)病可能與IgM向IgG轉(zhuǎn)換障礙有關(guān)［17］。IgM腎病患者可能存在T細(xì)胞功能異常及系膜細(xì)胞免疫清除功能失調(diào)，進(jìn)而影響IgM向IgG轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致血IgM升高，IgG降低，從而促進(jìn)IgM或IgM復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，進(jìn)而引起局部炎癥反應(yīng)［18～20］。

本研究IgM沉積組和對照組在病理類型分布上有一定的差異。IgM沉積組局灶節(jié)段性腎小球硬化所占比例最高，其次為系膜增生性腎小球腎炎;對照組膜性腎病所占比例最高，其次為微小病變。提示系膜區(qū)伴IgM沉積者的病理改變可能更重。IgM沉積組腎小球硬化及小動脈病變發(fā)生率顯著高于對照組，基底膜增厚發(fā)生率顯著低于對照組，考慮可能與IgM沉積組局灶節(jié)段性腎小球硬化、對照組膜性腎病比例較高有關(guān)。在以后的研究中如將各種病理類型獨(dú)立出來，再根據(jù)有無IgM沉積進(jìn)行分組比較病理指標(biāo)可能更有臨床意義。

有文獻(xiàn)［21～25］報(bào)道，微小病變患者激素敏感率可達(dá)93%～98%，而局灶節(jié)段性腎小球硬化激素敏感率僅有17%～30%。本研究中兩組患兒激素耐藥發(fā)生率均較高，進(jìn)一步比較IgM沉積組各種病理類型對激素治療的反應(yīng)，顯示微小病變與局灶節(jié)段性腎小球硬化病理類型對激素治療反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述文獻(xiàn)報(bào)道不一致。而Sarah等［12］的研究提示伴系膜區(qū)IgM沉積的微小病變和局灶節(jié)段性腎小球硬化對激素治療的反應(yīng)無顯著差異，提示IgM沉積可能是微小病變程度較重的標(biāo)志物。

本研究平均隨訪16個月，兩組患兒在蛋白尿及腎功能方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。Sarah等［12］總結(jié)170例激素依賴或耐藥的腎病患兒，55例系膜區(qū)有IgM沉積，隨訪1～204個月(平均30個月)，其中微小病變組腎功能不全發(fā)生率為17%，ESRD發(fā)生率為13%，預(yù)后不同于既往經(jīng)典的微小病變;局灶節(jié)段性腎小球硬化組腎功能不全發(fā)生率為46%，ESRD發(fā)生率為31%。

本研究有3例伴系膜區(qū)IgM沉積的患兒行重復(fù)腎活檢，除1例首次腎活檢已診斷局灶節(jié)段性腎小球硬化外，另外2例在第2次腎活檢時(shí)均轉(zhuǎn)化為局灶節(jié)段性腎小球硬化，提示可能系膜區(qū)IgM沉積是腎病患兒病理進(jìn)展的一個標(biāo)志。Zeis等［13］研究亦提示系膜區(qū)有IgM沉積的微小病變和系膜增生性腎小球腎炎患兒病理進(jìn)展為局灶節(jié)段性腎小球硬化的概率更高。有報(bào)道在重復(fù)腎活檢中IgM腎病轉(zhuǎn)化為局灶節(jié)段性腎小球硬化的比例為33%～100%［26～28］。IgM腎病轉(zhuǎn)化為局灶節(jié)段性腎小球硬化的機(jī)制目前尚不清楚。有學(xué)者推測可能是因?yàn)镮gM沉積或其他因素引起的系膜激活以及增殖進(jìn)而進(jìn)展至局灶節(jié)段性腎小球硬化［13］。系膜區(qū)IgM沉積是否能預(yù)示腎臟病理進(jìn)展仍有待更多的重復(fù)腎活檢病例研究加以佐證。

本研究首次結(jié)合臨床及病理評價(jià)了腎小球系膜區(qū)IgM沉積在中國兒童原發(fā)性腎小球疾病中的意義，發(fā)現(xiàn)伴腎小球系膜區(qū)IgM沉積者尿蛋白程度更重，腎臟病理改變亦更突出。對于伴系膜區(qū)IgM沉積的原發(fā)性腎小球疾病患兒應(yīng)密切關(guān)注并加強(qiáng)隨訪，警惕其進(jìn)展為局灶節(jié)段性腎小球硬化的可能。由于本研究納入的病例尚有限、IgM沉積組和對照組中各種病理類型所占比例不均衡、尚缺乏長期隨訪等不足，對于腎小球系膜區(qū)IgM沉積的臨床意義仍需大樣本前瞻性研究充分闡明。

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