血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的臨床價(jià)值

方東風(fēng) 汪德明

肺癌是發(fā)病率最高并呈上升趨勢(shì)的惡性腫瘤［1］，目前肺癌已躍居我國(guó)城市人口惡性腫瘤死因的第1位［2］。由于肺癌的起病一般比較隱匿，惡性程度高，因此早期診斷肺癌對(duì)于提高療效有著重要的意義。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)已應(yīng)用多年，是早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的重要途徑，并且可以從分子生物學(xué)角度對(duì)肺癌進(jìn)行分子診斷、分期和分型［3］。但單個(gè)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性率不高，我們檢測(cè)了目前常用的與肺癌有關(guān)的癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖 類 抗 原 19-9(CA19-9)、糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片斷(Cytokeratinfragment 19，CYFRA21-1)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、鱗狀細(xì)胞抗原(SCC-Ag)6種標(biāo)志物，并探討腫瘤標(biāo)志物的單項(xiàng)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌輔助診斷的意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

肺癌組92例，男性61例，女性31例，年齡39～82歲，平均年齡(57±11)歲。非小細(xì)胞肺癌76例，其中鱗癌47例，腺癌29例;小細(xì)胞肺癌(SCLC)16例。所有病例均有明確的病理診斷，治療前即做腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)。

肺良性疾病組92例，男性57例，女性35例，年齡30～82歲，平均年齡(60±9)歲。肺炎52例，肺心病29例，肺結(jié)核7例，支氣管擴(kuò)張4例。所有病例均經(jīng)臨床和病理檢查證實(shí)。

正常對(duì)照組92例，男性54例，女性38例，年齡28～61歲，平均年齡(46±10)歲，均為本院健康體檢者。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有研究對(duì)象均于清晨抽取空腹靜脈血3.0 ml，室溫靜置20 min，3 500轉(zhuǎn)/min離心10 min，取上清液保存于－20℃冰箱待測(cè)。

1.2.2 測(cè)定指標(biāo)方法、儀器及試劑 采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血清 CEA、CYFRA21-1、CA125、CA19-9、NSE、SCC-Ag含量水平。測(cè)定儀器為德國(guó)索林全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，均使用配套試劑盒，嚴(yán)格按儀器和試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3 陽(yáng)性結(jié)果判斷 6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的血清陽(yáng)性界值分別以 CEA ＞5.0 ng/ml，CYFRA21-1 ＞3.3 ng/ml，CA125 ＞ 35 U/ml，CA19-9 ＞ 37 U/ml，NSE ＞ 16.3 ng/ml，SCC-Ag ＞1.81 ng/ml判斷為陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，兩組間均數(shù)的比較用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)的比較用F分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物在正常對(duì)照組、肺良性疾病組、肺癌組中含量水平分析

肺癌組中 CEA、CYFRA21-1、CAl25、CAl9-9、NSE及SCC-Ag血清水平較肺良性疾病組和健康體檢組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，其中以血清CEA、CYFRA21-1和CA125的水平升高最顯著;肺良性病組和健康體檢組比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)，見(jiàn)表 1。

表1 各組血清中腫瘤標(biāo)志物水平分析(s)

表1 各組血清中腫瘤標(biāo)志物水平分析(s)

注:*為與正常對(duì)照組及肺良性疾病組比較，P＜0.05

檢測(cè)指標(biāo) 正常對(duì)照組 肺良性疾病組 肺癌組CEA 1.9 ±1.0 3.6 ±1.6 42.6 ±25.8*CYFRA21-1 1.1 ±0.9 2.1 ±1.4 38.2 ±12.5*CA125 15.9 ±5.4 18.8 ±6.3 136.4 ±35.2*CA19-9 11.7 ±5.3 14.8 ±8.6 62.5 ±11.3*NSE 12.4 ±7.7 15.6 ±8.3 27.7 ±9.5*SCC-Ag 0.6 ±0.5 1.4 ±1.5 2.5 ±1.9*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌分型中的陽(yáng)性率比較

CEA、NSE分別在肺腺癌、小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，而肺鱗癌中有2項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1及SCC-Ag高表達(dá)，與腺癌和小細(xì)胞癌比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)或聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的性能比較

單項(xiàng)檢測(cè)診斷肺癌，CYFRA21-1的靈敏性最高(58.7%)，CA19-9 的特異性最高(91.8%);而6 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏性及準(zhǔn)確度顯著提高，分別達(dá)到92.4%和83.7%，與任何單項(xiàng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 血清中腫瘤標(biāo)志物在各類肺癌中的陽(yáng)性率比較(例，%)

表3 腫瘤標(biāo)志物單測(cè)和聯(lián)檢對(duì)肺癌診斷性能比較(例，%)

3 討論

隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)已成為肺癌診斷和預(yù)后判斷的1種重要方法［4］，目前確認(rèn)的具有診斷價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物包括:癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原19-9(CA19-9)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等［5～8］。但單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的價(jià)值有限，我們進(jìn)一步探討了多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于肺癌診斷的臨床意義。

CEA檢測(cè)已被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的輔助診斷，也是最早用于診斷非小細(xì)胞肺癌的重要標(biāo)志物，是最具特異性的癌胚抗原之一，對(duì)肺腺癌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高。在本文中肺癌組血清CEA水平顯著高于非癌組，其中腺癌組的陽(yáng)性率(69.0%)顯著高于鱗癌及小細(xì)胞肺癌組 (P ＜0.05)。

CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19片段(CK19)，腫瘤細(xì)胞溶解或壞死時(shí)，激活的蛋白酶可加速細(xì)胞角蛋白降解，CYFRA21-1釋放入血清，致血中CYFRA21-1含量升高。CYFRA21-1在肺鱗癌中的敏感性明顯高于肺腺癌，目前認(rèn)為CYFRA21-1已成為檢測(cè)肺鱗癌的首選指標(biāo)［9］。本文中肺鱗癌組CYFRA21-1陽(yáng)性率顯著高于肺腺癌及小細(xì)胞肺癌組(P＜0.05)。

CA125是糖蛋白復(fù)合物，主要存在于卵巢癌細(xì)胞表面，通常由于細(xì)胞間連接和基膜的作用而無(wú)法釋放入血中，當(dāng)組織惡變或浸潤(rùn)性腫瘤破壞組織結(jié)構(gòu)時(shí)，CA125即釋放入血中使血清CA125升高。而且Shitrit等研究證實(shí)，血清CA125對(duì)肺癌診斷也具有一定的價(jià)值［10］。在本文中肺癌組血清CA125水平顯著高于非肺癌組(P ＜0.05)。

CA19-9是1種低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原，是消化道腫瘤的常見(jiàn)標(biāo)志物，其在胰腺癌中呈高度表達(dá)。近年研究發(fā)現(xiàn)，CA19-9在肺癌中也有一定表達(dá)。有研究報(bào)道肺腺癌細(xì)胞可直接產(chǎn)生CA19-9。在本文中CA19-9單項(xiàng)檢測(cè)在肺癌診斷中的特異性最高，為91.8%。

NSE是烯醇化酶的同工酶，是肝糖分解的多肽酶類。有研究表明NSE對(duì)于肺小細(xì)胞癌診斷的敏感性明顯高于其他類型肺癌，而且對(duì)血清NSE的檢測(cè)有助于判斷肺癌的組織學(xué)類型和分期［11］。本文中SCLC患者血清NSE陽(yáng)性率，明顯高于NSCLC(P＜0.05)。

SCC-Ag最初用做宮頸癌的腫瘤標(biāo)志物，后來(lái)發(fā)現(xiàn)SCC-Ag也是肺鱗癌較特異的標(biāo)志物。本文中肺鱗癌組SCC-Ag陽(yáng)性率為61.7%，明顯高于肺腺癌及小細(xì)胞肺癌組(P ＜0.05)。

上述各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)均可用于肺癌的早期診斷、病理分型、預(yù)后判斷等。有研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)NSE與CYFRA21-1(N/C)的比值來(lái)預(yù)測(cè)病理類型［12］。

因考慮到肺癌組織來(lái)源的復(fù)雜性，腫瘤抗原表達(dá)具有異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的多樣化和治療過(guò)程中異質(zhì)化的可能，單一腫瘤標(biāo)志物往往具有一定的局限性，目前傾向于多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，以提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確度。本文中6種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，其敏感性(92.4%)和準(zhǔn)確度(83.7%)均較單一檢測(cè)明顯提高(P＜0.05)。

因此，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，在肺癌的早期診斷、估計(jì)預(yù)后、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等方面都具有重要的臨床價(jià)值，且檢測(cè)方便，患者負(fù)擔(dān)輕，應(yīng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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