右美托咪定和咪達唑侖用于ICU患者鎮(zhèn)靜效果的系統(tǒng)評價

薛銳 夏中元 周斌 劉敏

武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北武漢430060

右美托咪定和咪達唑侖用于ICU患者鎮(zhèn)靜效果的系統(tǒng)評價

薛銳 夏中元 周斌 劉敏

武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北武漢430060

目的比較右美托咪定和咪達唑侖用于重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）患者鎮(zhèn)靜的有效性和安全性，為ICU患者合理鎮(zhèn)靜提供循證依據(jù)。方法以右美托咪定或咪達唑侖、ICU、鎮(zhèn)靜為檢索詞，計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、VIP、CNKI、WANFANG數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為1996年1月1日～2012年3月31日，在按納入和排除標準進行資料提取和文獻質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.0.25軟件進行Meta分析。結(jié)果納入10個文獻，共計1 633例患者，其中，右美托咪定組900例，咪達唑侖組733例。Meta分析結(jié)果顯示，①有效性：與咪達唑侖組相比，右美托咪定組機械通氣時間較短[WMD=-1.90，95%CI（-1.96，-1.83），P＜0.01]，ICU住院時間較短[WMD=-1.70，95%CI（-1.79，-1.60），P＜0.01]，兩組鎮(zhèn)靜起效時間和停藥后蘇醒時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；②安全性：右美托咪定組譫妄發(fā)生率低于咪達唑侖組[RR=0.29，95%CI（0.13，0.62），P=0.002]，兩組低血壓、心動過緩及需干預(yù)的心動過緩發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論右美托咪定用于ICU患者機械通氣時間和住院時間較咪唑安定縮短，譫妄的發(fā)生率更低，右美托咪定為ICU患者鎮(zhèn)靜的較好選擇。

右美托咪定；咪達唑侖；鎮(zhèn)靜；ICU；Meta分析

在重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）接收監(jiān)測和治療尤其是使用機械通氣的患者，存在嚴重的焦慮、不適和痛苦，因此理想和適度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可減輕患者應(yīng)激反應(yīng)，縮短機械通氣時間及ICU住院時間，減少呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生率，被認為是ICU患者治療和護理中必不可少的一部分[1]。研究表明，在機械通氣時進行連續(xù)鎮(zhèn)靜的患者已由2001年的39.7%增長到2007年的66.7%[2]。

目前ICU多采用咪達唑侖復(fù)合阿片類，多存在藥物蓄積、呼吸抑制、血流動力學(xué)負性效應(yīng)以及缺乏配合能力。右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有可喚醒的鎮(zhèn)靜和一定的鎮(zhèn)痛作用，且不產(chǎn)生呼吸抑制；而其半衰期更短，體內(nèi)無蓄積，且代謝產(chǎn)物沒有活性，使之用于ICU患者具有明顯的優(yōu)勢[3-4]。然而，右美托咪定也可產(chǎn)生心血管不良事件。由于多中心研究人群的異質(zhì)性以及單中心研究統(tǒng)計效能局限性等因素，各研究對右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果評價不一。因此，筆者進行了本次研究，以期為臨床應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究設(shè)計為隨機對照試驗，研究對象為ICU中實施機械通氣鎮(zhèn)靜的患者。實驗組采用右美托咪定鎮(zhèn)靜，對照組采用咪達唑侖鎮(zhèn)靜。

1.2 檢索策略

采用計算機檢索CENTRAL、PubMed、EMbase、CNKI、VIP、WANFANG數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為1996年1月1日～2012年3月31日。

1.3 觀察指標

有效性指標：機械通氣時間（h）、ICU住院時間（d）、鎮(zhèn)靜起效時間（s）、停藥后蘇醒時間（min）；安全性指標：低血壓、心動過緩、需干預(yù)的心動過緩、譫妄的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.0.25版軟件對資料進行綜合分析。通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，具有同質(zhì)性的研究選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之則選擇隨機效應(yīng)模型。若無法判斷異質(zhì)性的來源則采用描述性分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為分析統(tǒng)計量，對測量工具相同的連續(xù)性資料，則采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進行分析。當納入的研究數(shù)量充分時通過漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻提取及質(zhì)量評價

初檢出相關(guān)文獻164篇，其中中文29篇，英文135篇。經(jīng)閱讀文題和摘要，初篩出23篇，進一步查找和閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻后，最終納入10篇RCT[5-14]，其中，中文4篇[5-8]，英文6篇[9-14]。按照Cochrane Reviewer′s Handbook質(zhì)量評價標準，由2名評價員對納入的RCT進行評價并分級。評價內(nèi)容及結(jié)局指標詳見表1。納入的10篇有4篇A級，4篇B級，2篇C級。納入研究的一般情況及質(zhì)量評價指標和結(jié)果亦見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效性指標的分析

2.2.1.1 機械通氣時間納入5個研究[5,10,12-14]，見圖1。各研究組之間無異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.90，95%CI（-1.96，-1.83），P＜0.01]，右美托咪定組相比咪達唑侖組可縮短機械通氣時間。Jakob等[14]研究行描述性分析，右美托咪定與咪達唑侖組的機械通氣時間相比，中位數(shù)123 h（67～337 h）vs 164 h（92～380 h），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1.2 ICU住院時間納入5個研究[5,9-10,12-13]，見圖1。各研究組之間無異質(zhì)性（I2=9%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.70，95%CI（-1.79，-1.60），P＜0.01]，右美托咪定組可縮短ICU住院時間。Esmaoglu等[9]研究行描述性分析，右美托咪定與咪達唑侖組的ICU住院時間相比[中位數(shù)45.5 h（15～118 h）vs 83 h（15～312 h）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 右美托咪定組和咪達唑侖組的機械通氣時間和ICU住院時間比較的Meta分析

2.2.1.3 鎮(zhèn)靜起效時間及停藥后蘇醒時間均納入2個研究[6-7]，見圖2。各研究組之間有異質(zhì)性（I2=100%），探討其來源可能為測量工具的不同所致，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組之間兩個指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-31.89，95%CI（-86.57，22.80），P=0.25]、[WMD=-25.50，95%CI（-53.82，2.82），P=0.08]。

圖2 右美托咪定組和咪達唑侖組的鎮(zhèn)靜起效時間和停藥后蘇醒時間比較的Meta分析

2.2.2 安全性指標的分析

2.2.2.1 低血壓納入4個研究[6-8,14]，見圖3。各研究組之間有異質(zhì)性（I2=87%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.10，95%CI（0.52，2.32），P=0.80]。

2.2.2.2 心動過緩納入7個研究[6-8,10-12,14]，見圖3。各研究組之間有異質(zhì)性（I2=76%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.33，95%CI（0.63，2.82），P=0.46]。漏斗圖分析Egger′s test檢驗發(fā)現(xiàn)P= 0.316>0.1，提示不存在發(fā)表偏倚。

2.2.2.3 需干預(yù)的心動過緩納入3個研究[7-8,12]，見圖3。各研究組之間有異質(zhì)性（I2=82%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.46，95%CI（0.06，33.84），P=0.81]。

圖3 右美托咪定組和咪達唑侖組的心血管不良事件發(fā)生率比較的Meta分析

2.2.2.4 譫妄納入6個研究[5,7-8,10,12-14]，見圖4。各研究組之間有異質(zhì)性（I2=87%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.29，95%CI

（0.13，0.62），P=0.002]，右美托咪定相比咪達唑侖可以減少譫妄的發(fā)生率。漏斗圖Egger′s test檢驗發(fā)現(xiàn)P=0.02<0.1，漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)。

圖4 右美托咪定組和咪達唑侖組的譫妄發(fā)生率比較的Meta分析

3 討論

3.1 有效性分析

右美托咪定組相較于咪達唑侖組可縮短患者機械通氣時間和ICU住院時間。納入的研究組之間無明顯異質(zhì)性，研究結(jié)果具有重要的臨床參考價值。臨床上，右美托咪定維持輸注期間就可拔出氣管導(dǎo)管，使患者在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的同時能主動配合，醫(yī)患之間有更好的合作。而且，右美托咪定代謝受腎功能影響小，代謝產(chǎn)物無活性，能有效地預(yù)防譫妄[4]，而且該藥明顯減少醫(yī)院獲得性肺炎、泌尿系統(tǒng)感染等發(fā)生率[12]，這亦是縮短患者ICU住院時間的重要原因。

右美托咪定和咪達唑侖組在鎮(zhèn)靜起效和停藥后蘇醒時間方面無明顯差異。研究表明，右美托咪定通過藍斑核的α2受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，為自然非動眼睡眠，喚醒系統(tǒng)功能存在，仍保留了注意力和短期記憶力等大腦功能。而咪達唑侖呈非自然睡眠，因此使用右美托咪定鎮(zhèn)靜的患者更易被喚醒，即使用藥時亦能被喚醒參與視覺模擬評分，不需要延遲測試[15]。本分析結(jié)果與其存在差異可能與納入的樣本數(shù)量有限有關(guān)。

3.2 安全性分析

大部分納入研究中，收縮壓<80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓<50 mm Hg，心率<40次/min，或者與基線相比血壓和心率大于30%的變化都被認為是低血壓和心動過緩的不良事件。研究顯示，右美托咪定有高度劑量依耐性，當?shù)脱帩舛葧r，其主要作用于α2A受體，導(dǎo)致血管擴張產(chǎn)生低血壓和心率減慢，是最常見的心血管不良反應(yīng)，常需要加快補液速度或使用血管活性藥物進行處理；而較高血藥濃度時，主要作用于α2B受體，導(dǎo)致血管收縮而產(chǎn)生高血壓。因此，臨床使用應(yīng)注意其劑量相關(guān)的心血管不良反應(yīng)。

與咪達唑侖相比，右美托咪定可以降低ICU患者譫妄的發(fā)生率。譫妄是一種一過性的全身系統(tǒng)紊亂的神經(jīng)行為障礙綜合征，其誘發(fā)因素為藥物、焦慮、缺氧、代謝異常及炎癥反應(yīng)等，國外報道其發(fā)生率為20%～80%。右美托咪定能減少GABA類藥物的劑量，可能是使譫妄發(fā)生率減低的原因。Maldonado等[13]研究顯示，譫妄持續(xù)時間與機械通氣和ICU住院時間具有明顯正相關(guān)關(guān)系，這與本研究結(jié)果是一致的。

3.3 敏感性分析

在各項結(jié)局指標中，敏感性分析發(fā)現(xiàn)“心動過緩”及“需干預(yù)的心動過緩”的Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定；分別剔除該項結(jié)果中的質(zhì)量等級較低且權(quán)重較大的研究后，異質(zhì)性消除?！皺C械通氣時間”和“ICU住院時間”這2項結(jié)局指標中各研究間同質(zhì)性好，不需行敏感性分析。其他4項結(jié)局指標均具有異質(zhì)性，且無法消除，但敏感性分析其Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

綜上所述，右美托咪定相對于咪達唑侖，可以縮短機械通氣、ICU住院時間，降低譫妄的發(fā)生率，另有關(guān)兩者成本最小化分析[16]中指出其可以顯著減少經(jīng)濟費用，是目前ICU中“合作鎮(zhèn)靜”較為理想的藥物。但由于本研究尚存在選擇偏倚、國內(nèi)臨床證據(jù)等級偏低、未對各研究進行劑量-效應(yīng)分析、研究人群的異質(zhì)性等局限性，可能影響結(jié)論的準確性，仍需開展大樣本多中心、高質(zhì)量隨機對照實驗（RCT）的研究，以求進一步論證。

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Efficacy and safety of Dexmedetomidine and Midazolam for sedation in intensive care unit patients:a systematic review

XUE RuiXIA ZhongyuanZHOU BinLIU Min
Department of Anesthesiology,the People′s Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China

Objective To review the clinic efficacy and safety of Dexmedetomidine and Midazolam for sedation of the patients in intensive care unit(ICU).Methods Using the search terms"Dexmedetomidine or Midazolam,sedation,ICU",trials were collected through searches of PubMed,EMbase,Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL),VIP, CNKI and WANFANG databases(from January 1,1996 to March 31,2012)for randomized controlled trials about the efficacy and safety of Dexmedetomidine and Midazolam.The included studies were evaluated with criteria and the extracted data were analyzed by RevMan 5.0.25.Results Ten studies involving 1 633 patients met the inclusion criteia.The results of meta-analyses showed that,①efficacy indicator:compared with the Midazolam-treated patients,the Dexmedetomidinetreated patients had shorter the duration of mechanical ventilation[WMD=-1.90,95%CI(-1.96,-1.83),P＜0.01]and shorter the length of ICU stay[WMD=-1.70,95%CI(-1.79,-1.60),P＜0.01],while there were no statistical differences in the onset time of sedation and the awake time;②safety indicator:the prevalence of delirium during treatment was lower in Dexmedetomidine-treated patients[RR=0.29,95%CI(0.13,0.62),P=0.002],while there were no statistical differences in hypotension,incidences of braycardia and braycardia requiring treatment.Conclusion Dexmedetomidine can shorten the duration of mechanical ventilation,the length of ICU stay and reduce the incidences of delirium,which is beneficial for the outcome in ICU patients.

Dexmedetomidine;Midazolam;Sedaton;Intensive care unitt;Meta-analysis

R159.1

A

1673-7210（2012）09（b）-0089-04

2012-05-10本文編輯：谷俊英）