奧氮平或喹硫平聯(lián)合多奈哌齊治療老年癡呆精神行為癥狀的療效和安全性研究

張玉琦 徐文煒 程灶火 吳 越 顧 君 湯 莉 季 萍 李桂林

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心，江蘇 無錫 214151

癡呆是由于腦器質(zhì)性病損而引起的繼發(fā)性智能減退，行為和精神癥狀（BPSD）作為癡呆的非認知癥狀發(fā)生率可達90%以上[1]，BPSD包括激越、激惹、脫抑制、幻覺妄想、焦慮、淡漠和欣快等，對癡呆患者和其照料者造成嚴重影響，而BPSD與認知有著密切的聯(lián)系[2]。隨著我國人口的迅速老齡化，老年癡呆患者越來越多，而臨床還缺乏顯著療效的治療方法。國外報道新非典型抗精神病藥奧氮平[3]和喹硫平[4-5]對BPSD有效，鹽酸多奈哌齊可改善癡呆患者的認知功能[6]。本研究探討了奧氮平或喹硫平合并鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆患者精神行為癥狀的療效和安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年12月～2011年11月在我院老年精神科門診就診的患者。入組條件：符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版阿爾茨海默病（AD）或血管性癡呆（VD）診斷標準；癡呆病理行為評定量表（BEHAVE-AD）[7]總分≥8分，簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）評分＜24 分；年齡 60～85 歲，平均（74.1±5.5）歲；排除嚴重軀體疾病和其他精神疾病，取得家屬知情同意，實驗室檢查無明顯異常；入組前1周內(nèi)未使用任何抗精神病藥。共108例，將其隨機分為多奈哌齊合并奧氮平組（A組）與多奈哌齊合并喹硫平組（B組），各54例，因藥物不良反應(yīng)或失訪A組脫落2例，B組脫落3例，完成研究病例A組52例，其中男28例，女24例；AD 29例，VD 23例；年齡60～85 歲，平均（74.0±6.3）歲；癡呆病程 1.0～8.0 年，平均（2.9±2.4）年。B組51例，其中男27例，女24例；AD 26例，VD 25例；年齡 60～84 歲，平均（74.1±5.9）歲；癡呆病程 1.0～9.0 年，平均（4.7±2.6）年。以上各項兩組患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，患者均知情同意。

1.2 方法

兩組患者均于入組時給予多奈哌齊5 mg/d，合并奧氮平或喹硫平治療。A組，奧氮平的開始劑量為每晚2.5 mg，根據(jù)患者的病情變化和不良反應(yīng)情況逐漸增量至每晚5～15 mg，平均每晚（6.8±4.9）mg。B組，喹硫平的開始劑量為每晚50 mg，根據(jù)患者的病情變化和不良反應(yīng)情況逐漸增量至每晚100～400 mg，平均每晚（210.0±50.2）mg。 研究時間為 8 周，觀察期間不合并其他抗精神病藥物，如果出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)可根據(jù)具體情況加用對癥處理藥物。

1.3 觀察指標及評定標準

治療前和研究結(jié)束時進行MMSE評分，在治療后的第2、4、6、8 周末進行 BEHAVE-AD 評定療效，BEHAVE-AD 減分率≥60%為顯著有效，BEHAVE-AD減分率≥30%為有效，BEHAVE-AD減分率＜30%為無效[8]。在治療前及治療結(jié)束時采用副反應(yīng)量表（TESS）評定不良反應(yīng)。此外還要進行軀體檢查和相關(guān)實驗室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、心電圖等）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MMSE評分比較

研究結(jié)束時兩組MMSE評分均較治療前提高2分以上，治療結(jié)束后兩組組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療前后兩組間MMSE評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），提示奧氮平合并多奈哌齊與喹硫平合并多奈哌齊均能改善老年癡呆患者的認知功能。見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評分比較（，分）

表1 兩組治療前后MMSE評分比較（，分）

組別 治療前 治療后 t值 P值A(chǔ) 組（n=52）B 組（n=51）11.26±6.24 11.13±6.37 13.85±6.58 13.76±6.69 2.040 2.033＜0.05＜0.05

2.2 兩組治療前后BEHAVE-AD評分及療效比較

BEHAVE-AD量表評分兩組組內(nèi)比較，到第四周末時均較治療前有明顯下降，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。治療前后BEHAVE-AD量表評分兩組組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

A組有效46例，有效率為88.46%；顯著有效35例，顯著有效率為67.31%。B組有效44例，有效率86.27%；顯著有效33例，顯著有效率為64.71%，兩組有效率和顯著有效率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），提示奧氮平合并多奈哌齊與喹硫平合并多奈哌齊治療癡呆患者的精神行為癥狀均有效。

表2 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較（，分）

表2 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較（，分）

注：與治療前相比，※P＜0.01

組別 治療前 治療后2周治療后4周治療后6周治療后8周A 組（n=52）B 組（n=51）16.5±5.9 16.4±5.7 14.9±5.2 14.2±5.4 11.4±5.5※11.5±5.2※9.7±5.4※9.4±5.6※6.6±5.5※6.0±6.1※

2.3 兩組不良反應(yīng)比較及相關(guān)檢查結(jié)果

A組的不良反應(yīng)主要有嗜睡4例、興奮1例、錐體外系副作用3例（其中肌張力增高2例、靜坐不能1例）、頭暈乏力1例。B組的不良反應(yīng)主要有嗜睡3例、錐體外系副作用3例（其中肌張力增高2例、靜坐不能1例）、頭暈乏力1例。兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。所有患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腦電圖檢查均無異常變化。

3 討論

老年癡呆患者伴有BPSD非常普遍，BPSD是老年癡呆的重要癥狀表現(xiàn)，90%以上的癡呆患者存在BPSD[1]，認知功能反映癡呆的嚴重程度，BPSD與認知有著密切的相關(guān)性[2]，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，顯著增加了患者的家庭負擔和和社會負擔，增加了陪護和照料者的苦惱。經(jīng)典抗精神病藥廣泛用于BPSD治療，但副作用常見且嚴重，如心律不齊和錐體外系癥狀[9-10]。新型非經(jīng)典抗精神病藥物治療BPSD有效，其安全性優(yōu)于經(jīng)典藥物，臨床使用日漸增多[11]。神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與學(xué)習、記憶關(guān)系最為密切[12]，腦內(nèi)膽堿神經(jīng)元的不足可導(dǎo)致認知功能障礙的發(fā)生[13]，影響患者的認知功能，記憶力下降。本研究對BPSD在乙酰膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊治療的基礎(chǔ)上合并了奧氮平或喹硫平，取得了良好的效果，BEHAVE-AD、MMSE評分與治療前相比明顯改善，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理發(fā)現(xiàn)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），表明酰膽堿配酶抑制劑鹽酸多奈哌齊合并奧氮平或喹硫平治療老年癡呆患者的行為和精神癥狀有效。

其可能的機制是鹽酸多奈哌齊對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿配酶具有高度的選擇性，能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿濃度進而改善認知功能[6]。奧氮平通過對D2、D3、D4受體及5-HT2、α2受體的拮抗作用，選擇性作用于與精神活動關(guān)系密切的中腦邊緣系統(tǒng)發(fā)揮其抗精神病作用的同時，選擇性地提高了前額葉皮質(zhì)乙酰膽堿的釋放，增加了腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域的乙酰膽堿濃度，從而改善了認知功能[14]。喹硫平對5-羥色胺和多巴胺受體的拮抗，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放的增強，從而改善認知功能[15]，并且錐體外系的發(fā)生率較低，與毒蕈堿受體親和力小，抗膽堿反應(yīng)較輕，比較適用于老年患者[16-17]。由于BPSD與認知關(guān)系密切，隨著認知功能的改善，BPSD也相應(yīng)地得到改善；也可能是奧氮平或喹硫平與鹽酸多奈哌齊具有協(xié)同作用，從而對治療BPSD有效。確切的作用機制有待于進一步研究。

本研究在奧氮平或喹硫平合并鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆患者精神行為癥狀的過程中均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，表明了奧氮平或喹硫平合并鹽酸多奈哌齊對治療老年癡呆患者安全?？傊J知功能障礙是老年癡呆的核心癥狀，改善認知功能是治療老年癡呆的基礎(chǔ)。奧氮平或喹硫平合并鹽酸多奈哌齊對老年癡的BPSD安全有效。

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