自擬中藥化狂益智湯對陽性癥狀為主精神分裂癥的治療作用

李曉瓊，甘景梨，楊家明，段惠峰，譚西英，楊代德，張東衛(wèi)，蔣戰(zhàn)魁

關(guān)于質(zhì)子磁共振波譜 （proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）對精神分裂癥患者腦內(nèi)的部分代謝物質(zhì)如N-乙酰基天門冬氨酸 （N-acetylaspartate，NAA）、 膽 堿 復 合 物 （Cholinecongtaining compounds，Cho）與肌酸復合物（creatine compounds，Cr）等影響的研究發(fā)現(xiàn)，前額葉、丘腦、海馬、扣帶回等多個腦區(qū)的NAA/Cr值低于正常人，可能存在神經(jīng)元的損害[1-4]，抗精神病藥物（無論典型或非典型抗精神病藥）治療對精神分裂癥患者前額葉、丘腦、前扣帶回的NAA/Cr值、Cho/Cr值并無明顯影響[5-8]。本研究旨在探討利培酮聯(lián)合應用中藥“化狂益智湯”治療對陽性癥狀為主的精神分裂癥患者前額葉和丘腦1H-MRS的影響，為改善精神分裂癥預后提供線索與依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2009-08～2011-03在91醫(yī)院全軍精神疾病防治中心順序住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）的精神分裂癥診斷標準；②陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分總分≥60分，陽性量表為中度的項目有3項或以上，且陰性量表為中度的項目不足3項[9]；③年齡18～45歲，右利手；④配合檢查。排除標準：①核磁共振成像（MRI）顯示存在腦部器質(zhì)性病變；②伴有嚴重軀體疾病如心、肝、腎等疾患及內(nèi)分泌疾??；③物質(zhì)或酒精依賴，精神發(fā)育遲滯；④月經(jīng)期、妊娠期或哺乳期女性。共入組64例，根據(jù)入院順序編號，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，分別給予利培酮聯(lián)合化狂益智湯治療（試驗組）和利培酮治療（對照組）。試驗組33例，其中男20例，女13例；年齡 18～44 歲，平均（24.6±4.3）歲；受教育年限 8～15 年，平均（11.7±2.7）年；口腔溫度 36.6～37.2 ℃，平均（36.9±0.3） ℃；病程 3～39 個月，平均（7.8±3.2）個月。對照組31例，其中男20例，女11例；年齡18～45 歲，平均（25.1±4.4）歲；受教育年限 7～14 年，平均（11.2±2.3）年；口腔溫度 36.6～37.2 ℃，平均（36.9±0.2） ℃；病程 2～44 個月，平均（7.9±3.6）個月。

2組的性別構(gòu)成（χ2=0.10）、年齡、受教育年限、口腔溫度、病程均無統(tǒng)計學差異 （t值分別為0.46，0.80，0.09，0.11，P＞0.05）。

本研究得到解放軍第91中心醫(yī)院倫理委員會批準。所有受檢者均由2位精神科主治或以上級別的醫(yī)師根據(jù)入組標準及排除標準面檢確定，均經(jīng)受檢者或其監(jiān)護人知情同意并簽字。

1.2 方法

1.2.1 MRI及1H-MRS檢查 所有患者入組后采用藥物治療前和治療8周后分別進行MRS檢查。檢查時間統(tǒng)一安排在16:30～18:00，檢查室溫度18～22℃。采用德國Siemens Avanto l.5T超導型MRI成像系統(tǒng)，由1名影像中心經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)師和1名專業(yè)技師按照文獻[10]的方法在醫(yī)院醫(yī)學影像中心完成。檢測的代謝物包括：NAA、Cho、Cr。用隨機軟件測量NAA、Cho、Cr的峰下面積，以Cr峰為參照，計算機自動完成NAA/Cr值、Cho/Cr值的計算。

1.2.2 治療方法 試驗組應用利培酮片聯(lián)合化狂益智湯口服治療，對照組只給予利培酮片口服。利培酮片（商品名：維思通，規(guī)格：1 mg，劑型：片劑，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)）起始劑量1 mg/d，逐漸增至最大治療劑量4~6 mg/d。以最大療效和最小不良反應為用藥原則，由經(jīng)治醫(yī)師依據(jù)患者的癥狀及對治療的反應調(diào)整藥物劑量[11]?！盎褚嬷菧苯M成如下：天冬10g，麥冬 10g，川貝母 10g，膽南星 12g，陳皮 10 g，遠志 15 g，石菖蒲 15 g，連翹 20 g，茯苓20 g，茯神 20 g，玄參 20 g，鉤藤（后下）10 g，丹參20 g，生鐵落（先下）150 g加減，青礞石 30 g加減，黃芩 10 g，沉香（后下）5 g，生大黃（后下）40 g 加減，桃紅15g，紅花10g。煎法：先將以上諸藥用清水600ml浸泡30 min，文火煎取約200 ml，二煎加水500 ml，煎取約150 ml，兩煎藥汁兌勻，分2次于早晚飯后1 h左右溫服，1劑/d，4周為一個療程，共服2個療程。藥物熬制及藥量的加減由筆者所在中心2位副高級職稱中醫(yī)專家具體指導實施，熬制由筆者所在醫(yī)院中藥房固定工作人員完成。

治療期間不合并其它抗精神病藥物、抗抑郁劑、情感穩(wěn)定劑等可能影響腦內(nèi)生化物質(zhì)代謝的藥物，出現(xiàn)明顯藥物不良反應時積極給予單次對癥處理，如鹽酸普萘洛爾片、鹽酸苯海索片、苯二氮卓類藥物等，以調(diào)整抗精神病藥物劑量為主，原則上盡量少用影響腦內(nèi)乙酰膽堿代謝的藥物。

1.2.3 臨床癥狀及安全性評估 由筆者所在中心2位主治或以上級別的醫(yī)師采用PANSS評估患者入組時和治療8周末的臨床癥狀。評估前對研究人員進行PANSS培訓，Kappa值=0.81。以PANSS總分較基線的平均變化作為療效評價的指標，PANSS減分率[減分率=（治療前評分-治療后評分）/（治療前評分）×100%]≥50%為有效，≥20%為改善，＜20%為無效[11]。采用治療中需處理的不良反應癥狀量表[12]（treatment emergent symptom scale，TESS）評估治療過程中的不良反應。所有患者于入組時和治療8周末接受實驗室檢查（血常規(guī)、血糖、肝腎功能）及心電圖檢查。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 16.0進行統(tǒng)計分析。檢測數(shù)據(jù)計數(shù)資料應用卡方（χ2）檢驗；計量資料先求出均數(shù)±標準差（±s），兩組之間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。檢驗水準 ɑ＝0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 試驗組、對照組治療后PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般病理分均低于治療前 （t值分別為 20.4，12.0，5.02，18.0；18.9，12.7，4.89，15.0，P＜0.01）；兩組之間比較，治療前、治療后PANSS總分及各因子分均無顯著性差異 （P＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組治療前后PANSS評分（分，±s）

表1 兩組治療前后PANSS評分（分，±s）

與治療前比較，#P＜0.01

組別 n 總分 陽性癥狀分 陰性癥狀分 一般病理分試驗組治療前 33 86.6±10.4 28.1±6.5 13.5±2.5 45.2±7.2治療后 33 44.6±5.6# 13.2±2.9# 10.7±2.0# 20.5±3.2#對照組治療前 31 86.1±10.8 27.4±6.4 13.2±2.4 45.6±7.8治療后 31 44.4±6.5# 11.9±2.2# 10.4±2.1# 22.1±3.9#

試驗組利培酮平均治療劑量（3.05±0.33）mg/d、最大劑量（3.42±0.41） mg/d，均小于對照組的（3.68±0.36） mg/d、（4.25±0.49） mg/d （t值 分 別 為 7.30，7.72，P＜0.01）。試驗組治療有效 24 例（72.7%），改善6例（18.2%），無效3例（9.1%）；對照組治療有效23例（74.2%），改善 5例（16.1%），無效 3例（9.7%）。兩組治療效果無顯著性差異（χ2=0.22，P＞0.05）。

2.21H-MRS代謝指標比較 試驗組治療后左側(cè)前額葉、左側(cè)丘腦NAA/Cr值高于治療前 （t＝2.12，P＜0.05；t＝2.08，P＜0.05），其余各代謝指標比較，均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；對照組治療后與治療前比較，前額葉和丘腦NAA/Cr值、Cho/Cr值均無顯著性差異（P＞0.05）。兩組間比較，治療前、治療后前額葉和丘腦 NAA/Cr值、Cho/Cr值均無顯著性差異 （P＞0.05）。 見表 2。

2.3 安全性比較 試驗組、對照組治療前后血常規(guī)、血糖、肝腎功能、心電圖，均無明顯異常發(fā)現(xiàn)。治療過程中兩組與藥物相關(guān)的不良反應程度均較輕微，部分自行緩解，部分可耐受，部分經(jīng)相應處理明顯減輕。試驗組失眠4例，口干4例，便秘2例，惡心4例，心動過速3例（2例次服用鹽酸普萘洛爾片10 mg）；對照組失眠3例（1例次服用阿普唑侖片0.4 mg），肌強直1例（1例次服用鹽酸苯海索片2 mg），靜坐不能2例（1例次服用阿普唑侖片0.4mg），口干3例，便秘3例，唾液增多1例，惡心4例，心動過速4例。試驗組與藥物相關(guān)的不良反應的發(fā)生率為 33.3%（11/33）， 對照組為 41.9%（13/31）。 兩組比較，χ2=0.50，P＞0.05。 治療后 TESS總分試驗組（6.20±2.67）分，對照組（7.18±2.45）分（t=1.53，P＞0.05）。

3 討 論

本文結(jié)果顯示，單用利培酮治療8周的陽性癥狀為主的精神分裂癥患者，治療前后前額葉和丘腦的NAA/Cr值、Cho/Cr值均無顯著性變化。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者抗精神病藥物治療前后前額葉、前扣帶回的NAA/Cr值、Cho/Cr值均無顯著性差異[6-8]；首發(fā)精神分裂癥患者應用利培酮片治療前后，前額葉和丘腦的NAA/Cr值、Cho/Cr值也均無顯著改變[5]，與本文結(jié)果相似，說明短期單純應用利培酮治療對陽性癥狀為主的精神分裂癥患者1H-MRS的影響可能不明顯。目前，未見有陽性癥狀為主的精神分裂癥患者應用利培酮或利培酮聯(lián)合中草藥方劑治療前后1H-MRS代謝指標變化的研究報道。本文結(jié)果提示，應用利培酮聯(lián)合化狂益智湯治療的以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者，治療后左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦的NAA/Cr值高于治療前，提示經(jīng)過8周治療神經(jīng)元損害得到了一定的改善。由于單用利培酮治療對以陽性癥狀為主的精神分裂癥腦神經(jīng)生化代謝物質(zhì)沒有明顯影響，因此似可說明化狂益智湯對以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦的神經(jīng)元損害有一定的改善作用?；褚嬷菧纳埔躁栃园Y狀為主的精神分裂癥神經(jīng)元損害的原因，可能與以下因素有關(guān)。精神分裂癥患者腦內(nèi)NAA濃度的降低與廣泛的認知功能損害相關(guān)[13]，陽性癥狀為主的精神分裂癥患者較陰性癥狀為主的患者腦神經(jīng)元的損害程度相對較輕[14]，且認知功能損害更容易得到改善[15]。化狂益智湯是筆者所在醫(yī)院精神中心中醫(yī)專家綜合歷代醫(yī)家對“癲狂”一證，尤其是“狂”證的深刻理解，以生鐵落飲、礞石滾痰湯和癲狂夢醒湯為基礎(chǔ)方聯(lián)合化裁而成，用開竅滌痰、瀉肝清火、活血化瘀的方法治療陽性癥狀為主的精神分裂癥患者，具有活血化瘀，加速腦部的血液循環(huán)，為腦代謝提供充足的養(yǎng)分，進而加快腦損傷的修復，促進損傷神經(jīng)元的功能恢復。

表2 2組 1H-MRS代謝指標（±s）

表2 2組 1H-MRS代謝指標（±s）

與治療前比較，△P＜0.05

Cho/Cr左前額葉 右前額葉 左丘腦 右丘腦 左前額葉 右前額葉 左丘腦 右丘腦試驗組治療前 33 1.40±0.31 1.38±0.32 1.41±0.30 1.43±0.34 1.14±0.21 1.11±0.22 1.13±0.19 1.12±0.22治療后 33 1.57±0.33△ 1.45±0.33 1.57±0.32△ 1.49±0.33 1.06±0.21 1.07±0.18 1.02±0.18 1.03±0.20對照組治療前 31 1.39±0.31 1.40±0.35 1.42±0.33 1.44±0.35 1.13±0.24 1.12±0.25 1.14±0.25 1.15±0.24治療后 31 1.48±0.38 1.46±0.36 1.51±0.34 1.48±0.33 1.07±0.20 1.06±0.24 1.08±0.25 1.07±0.27組別 n NAA/Cr

本研究還發(fā)現(xiàn)，利培酮聯(lián)合化狂益智湯治療的以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者與單用利培酮治療的患者比較，治療前后前額葉和丘腦1H-MRS各代謝指標均無顯著性差異；治療后除服用利培酮聯(lián)合化狂益智湯的患者左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦的NAA/Cr值顯著升高外，利培酮聯(lián)合化狂益智湯治療和單用利培酮治療的患者，NAA/Cr平均值均比治療前升高，只是改變的程度未達統(tǒng)計學差異。這種改變是否會隨治療周期的延長愈發(fā)顯著，亦或是保持該狀態(tài)，值得進一步深入研究。

目前非典型抗精神病藥物在精神分裂癥的治療中占據(jù)主導地位，對于減輕和消除陽性、陰性精神癥狀療效肯定，也能在一定程度上改善患者的認知功能。近年來隨著中國傳統(tǒng)醫(yī)學的發(fā)展，越來越多的中藥配方制劑或中成藥開始應用于精神分裂癥的治療。本文結(jié)果顯示，經(jīng)過利培酮聯(lián)合化狂益智湯治療的以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者，治療效果、不良反應的發(fā)生均與單用利培酮治療相當，而利培酮的平均劑量及最大劑量均小于單用利培酮治療組。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在利培酮治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合壯陽膠囊，較單用利培酮能更好的改善臨床癥狀及執(zhí)行功能[16]；清心定志湯配合利培酮與單用利培酮治療對首發(fā)精神分裂癥患者的臨床總體療效相當，聯(lián)合治療組利培酮的使用劑量顯著低于單用利培酮組，不良反應的發(fā)生率及嚴重程度明顯低于單用利培酮組[17]。因此，抗精神病藥物聯(lián)合應用針對性的中藥配方能有效地改善精神分裂癥患者的臨床癥狀，減少抗精神病藥物的治療劑量，減輕抗精神病藥物的不良反應。

綜上所述，化狂益智湯有利于改善陽性癥狀為主的精神分裂癥患者的某些大腦神經(jīng)元損害，臨床療效顯著、減少抗精神病藥物治療劑量、不良反應輕微，這為今后進一步探討改善精神分裂癥患者預后的方法，提供了有益的線索。但本研究治療周期相對較短，樣本量較小，且化狂益智湯的加減專業(yè)性較強（如：生大黃性寒烈，長期應用易傷津液，故待患者狂證漸消時即行減量，直至停用），熬制也較為繁瑣。因此，延長研究周期，增加樣本量，制作出合適的中成藥制劑是今后研究努力的方向之一。

[1]Ohrmann P,Siegmund A,Suslow T,et al.Cognitive impairment and in vivo metabolites in first-episode neuroleptic-naive and chronic medicated schizophrenic patients:a proton magnetic resonance spectroscopy study[J].J Psychiatr Res,2007,41(8):625-634.

[2]姚雪峰，趙洪洋.慢性精神分裂癥患者雙側(cè)海馬磁共振質(zhì)子波譜成像研究[J]. 廣州藥學院學報，2009，25（5）：534-537.

[3]Shimizu E,Hashimoto K,Ochi S,et al.Posterior cingulate gyrus metabolic changes in chronic schizophrenia with generalized cognitive deficits[J].J Psychiatr Res,2007,41(1):49-56.

[4]甘景梨，段惠峰，楊家明，等.精神分裂癥患者前額葉和丘腦質(zhì)子磁共振波譜研究[J]. 中華精神科雜志，2009，42（3）：142-145.

[5]甘景梨，段惠峰，楊家明，等.不同性別首發(fā)精神分裂癥患者前額葉和丘腦質(zhì)子波譜的比較研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36（11）：654-657.

[6]Szulc A,Galińska B,Tarasów E,et al.N-acetylaspartate(NAA)levels in selected areas of the brain in patients with chronic schizophrenia treated with typical and atypical neuroleptics:a proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)study[J].Med Sci Monit,2007,13(1):17-22.

[7]Szulc A,Galińska B,Tarasów E,et al.The influence of atypical antipsychotics on brain functioning in schizophrenia.A proton magnetic resonance study[J].Psychiatr Pol,2010,44(3):415-426.

[8]Bustillo JR,Rowland LM,Mullins P,et al.1H-MRS at4Tesla in minimally treated early schizophrenia[J].Mol Psychiatry,2010,15(6):626-636.

[9]何燕玲，張明園.陽性與陰性癥狀量表的中國常模和因子分析[J].中國臨床心理學雜志，2000，8（2）：65-69.

[10]甘景梨，段惠峰，楊家明，等.精神分裂癥患者腦部質(zhì)子波譜特點及其與臨床癥狀的關(guān)系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35（6）：359-362.

[11]羅 炯，馬 辛，母生梅，等.注射用利培酮微球治療精神分裂癥的療效和安全性研究[J].中華精神科雜志，2010，43（1）：14-18.

[12]張明園.精神科評定量表手冊.第2版.長沙：湖南科學技術(shù)出版社，1998.81-93，197-202.

[13]Ross AJ,Sachdev PS.Magnetic resonance spectroscopy in cognitive research[J].Brain Res Brain Res Rev,2004,44(2/3):83-102.

[14]甘景梨，段惠峰，楊富增，等.陰性與陽性癥狀為主的精神分裂癥患者腦部質(zhì)子波譜比較研究[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2011，20（1）：37-39.

[15]高存友，甘景梨，孔素麗，等.Ⅰ、Ⅱ型精神分裂癥事件相關(guān)電位對比及相關(guān)性研究[J].中國民康醫(yī)學雜志，2007，19（3）：168-169，172.[16]陳振華，王高華，陳仁云，等.壯陽膠囊對陰性癥狀為主的精神分裂癥認知功能的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2008，26（9）：1889-1892.

[17]李玉欣，馬麗穎，郭艷梅，等.中藥配合抗精神病藥物維思通治療首發(fā)精神分裂癥臨床對照研究[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2004，4（4）：309-311.