痂囊腔菌素A分子構(gòu)型和分子內(nèi)氫鍵的理論研究

勞文劍，李 聰，臺 虹，尤進(jìn)茂

（1.中國科學(xué)院 蘭州化學(xué)物理研究所，甘肅 蘭州730000； 2.云南大學(xué) 化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，云南 昆明650091；3.云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明650032； 4.曲阜師范大學(xué) 化學(xué)科學(xué)學(xué)院，山東 曲阜273165）

痂囊腔菌素A分子構(gòu)型和分子內(nèi)氫鍵的理論研究

勞文劍1，李 聰2，臺 虹3，尤進(jìn)茂4

（1.中國科學(xué)院 蘭州化學(xué)物理研究所，甘肅 蘭州730000； 2.云南大學(xué) 化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，云南 昆明650091；3.云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明650032； 4.曲阜師范大學(xué) 化學(xué)科學(xué)學(xué)院，山東 曲阜273165）

用半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)AM1方法對天然苝醌化合物痂囊腔菌素A（EA）的分子構(gòu)型和分子內(nèi)氫鍵進(jìn)行了研究；從EA可能的64種構(gòu)型中選擇16種進(jìn)行了計(jì)算.結(jié)果表明，EA的X射線晶體結(jié)構(gòu)對應(yīng)的構(gòu)型是II型左旋（A）a，a型（II－L－A－a，a）；小的生成熱差值可以使得異構(gòu)體間的轉(zhuǎn)換容易進(jìn)行，有利于發(fā)生分子內(nèi)質(zhì)子傳遞.盡管采用AM1方法計(jì)算得到的EA各種構(gòu)象的平面性有所差別，但都很接近晶體的平面性.此外，EA分子內(nèi)氫鍵鍵能的平均值為22.9kJ／mol；II型的氫鍵鍵能比I型的大，（9，10）位的氫鍵鍵能比（3，4）位的大；EA的平面性是由苝醌環(huán)上的側(cè)鏈取代所決定，而與分子內(nèi)是否存在氫鍵無關(guān).

痂囊腔菌素A；分子構(gòu)型；分子內(nèi)氫鍵；平面性；理論研究

苝醌化合物是性能優(yōu)良的光敏劑.它們廣泛地分布于自然界中，天然產(chǎn)物中主要有尾孢素、痂囊腔菌素、弗萊菌素、蚜紅素、枝孢素、金絲桃蒽酮、竹紅菌甲素（HA）、竹紅菌乙素（HB）.由于結(jié)構(gòu)上的差異，它們的光敏性能亦不相同.已發(fā)現(xiàn)竹紅菌素除了對皮膚病有顯著的療效外，還對癌細(xì)胞、艾滋病病毒有光敏殺傷作用［1］.1957年WEISS等人首次從真菌Elsino?中分離到痂囊腔菌素［2］，直到1969年，痂囊腔菌素的結(jié)構(gòu)才確定［3］.痂囊腔菌素目前發(fā)現(xiàn)有A，B，C，D四種.1983年，報(bào)道了痂囊腔菌素A（EA）在不同溶劑和堿性條件下的吸收光譜和熒光光譜［4］.1992年，BRAUN測定了其單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率為0.94，是現(xiàn)在已知的天然苝醌化合物中最高的［5］.但是，目前對它只有較少的研究.自1998年以來，李聰和臺虹研究組利用生物合成技術(shù)合成了EA，研究了EA的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，測試了EA對人Hce8693盲腸癌細(xì)胞增殖周期的影響和細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用，結(jié)合量子化學(xué)計(jì)算探討了氮氧自由基和半醌自由基的光化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，合成并評價了一些EA衍生物的光敏活性［6－10］.此外，其他研究組的成果還有，EA對革蘭氏陽性細(xì)菌具有光敏抑制作用［11］，痂囊腔菌素可以在光照下殺死植物細(xì)胞［12］.EA與肌紅蛋白可以形成配合物，靜態(tài)猝滅肌紅蛋白的內(nèi)源熒光［13］.

對苝醌化合物的理論研究已有許多文獻(xiàn)報(bào)道，例如，張紅雨等對苝醌光敏劑進(jìn)行的量子化學(xué)計(jì)算，解釋了若干光化學(xué)、光物理性質(zhì)和一些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象［14－16］.張紅雨等對EA的基態(tài)也做了理論研究，認(rèn)為苝環(huán)的偏斜性對物理化學(xué)性質(zhì)只有輕微的影響，這有助于理解EA和HA有著相似的光敏活性［17］.申亮（SHEN Liang）對EA的激發(fā)態(tài)做了理論研究，探討了EA三線態(tài)產(chǎn)生活性氧物種的途徑［18］.苝醌光敏劑分子內(nèi)氫鍵和質(zhì)子轉(zhuǎn)移對光敏作用有重要意義.但是目前，對于EA的構(gòu)型，分子內(nèi)氫鍵還沒有做過理論研究.張紅雨等和易平貴等用分子力學(xué)和AM1方法對一些苝醌化合物所做的理論分析表明，用分子力學(xué)和AM1方法是可行的［19，20］.本文作者用AM1方法對EA的構(gòu)型，分子內(nèi)氫鍵進(jìn)行了研究，得到的結(jié)果有助于闡明EA的光敏性的構(gòu)效關(guān)系.

1 計(jì)算方法

采用Hyperchem 5.02軟件中的分子力學(xué)程序MM2優(yōu)化分子的初始結(jié)構(gòu)，量化計(jì)算用AM1方法.總能量梯度RMS是0.419kJ／mol.

2 結(jié)果與討論

2.1 EA的構(gòu)型

由于EA酚羥基與醌羰基之間的分子內(nèi)質(zhì)子傳遞，因此使其有四種異構(gòu)體，分別是I，II，III和IV型（圖1）.每一種異構(gòu)體又形成兩種空間異構(gòu)體，分別為左旋（L）和右旋（R）：二面角C6－C6a－C7a－C7為負(fù)值的構(gòu)型是左旋，二面角C6－C6a－C7a－C7為正值的是右旋.EA的側(cè)鏈形成一個六圓環(huán)，為半椅式構(gòu)型.根據(jù)C13和C14在環(huán)上雙鍵的上面和下面，又可以分成兩種：C13在環(huán)上雙鍵的上面而C14在環(huán)上雙鍵的下面的構(gòu)型，我們稱為（A）型，C14在環(huán)上雙鍵的上面而C13在環(huán)上雙鍵的下面的構(gòu)型，我們稱為（B）型.C13和C14上的兩個乙?；挚梢杂兄绷㈡I（a）和平伏鍵（e）兩種位置，這兩種位置決定環(huán)上的兩個手性碳的手性又有S和R之分.其中，a鍵對應(yīng)S構(gòu)型，e鍵對應(yīng)R構(gòu)型，對所有的構(gòu)型都是這樣.因而，每一型有16種可能的構(gòu)型，8對對映體.四種異構(gòu)體總共有64種可能的構(gòu)型，32對對映體.I，II型的構(gòu)型和編號（ID）列在表1中.EA的 X射線晶體結(jié)構(gòu)對應(yīng)的構(gòu)型是II型左旋（A）a，a型（II－L－A－a，a）［21］.

圖1 EA的異構(gòu)體Fig.1 The isomers of EA

表1 EA的I型和II型的構(gòu)型和編號Table 1 List of EA possible configurations for Type I and Type II isomers

選擇計(jì)算了I，II型的右旋12種構(gòu)象和左旋4種構(gòu)型的生成熱，平面性和氫鍵鍵長.它們的立體結(jié)構(gòu)見圖2，計(jì)算結(jié)果見表2.由表2可以看出，這16種構(gòu)型的生成熱相差不大，最大差值僅為43kJ／mol，遠(yuǎn)小于室溫下分子間碰撞產(chǎn)生的能量（83kJ／mol）［22］，說明這些構(gòu)型在室溫下即可互相轉(zhuǎn)化.這提示這些異構(gòu)體容易發(fā)生分子內(nèi)質(zhì)子傳遞.所選擇的16種EA的構(gòu)型包含4對對映體，這些對映體間生成熱的最大差值僅為33kJ／mol，說明對映體可以在室溫下互相轉(zhuǎn)化，不能夠在室溫下被分離.在以前的研究中，已發(fā)現(xiàn)高效液相色譜和薄層色譜不能分離HA的異構(gòu)體［23］.

表2 所選擇EA構(gòu)型的性質(zhì)Table 2 Properties of selected EA configurations

分子內(nèi)質(zhì)子傳遞使EA經(jīng)過III或IV型可以在I型和II型間變化，右旋構(gòu)型的生成熱絕對值的平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差，14±8.5kJ／mol）大于左旋構(gòu)型（標(biāo)準(zhǔn)偏差，3±1.4kJ／mol），說明左旋構(gòu)型間相對容易發(fā)生分子內(nèi)質(zhì)子傳遞.這與竹紅菌甲素（HA）相反［19］.

圖2 選擇計(jì)算的16種EA的構(gòu)型Fig.2 Selected EA 16configurations for calculation

以C6－C6a－C7a－C7的二面角來表征分子的平面性（表2），二面角的絕對值越小表示EA的平面性越好.（B）型的平面性（絕對值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差：22.1±1.4°）比（A）型（24.3±1.8°）的要好，說明EA各種構(gòu)象的平面性是有所差別的.16種構(gòu)型的平面性的絕對值是23.4±2.0°.EA晶體的平面性是－23.9°，所對應(yīng)的構(gòu)型（II－L－A－a，a）AM1計(jì)算的平面性是－26.4°，結(jié)果都很接近，都小于 HA 的平面性（－28.1°）.說明EA好于HA的平面性，這與以前的報(bào)道一致［17］.

2.2 分子內(nèi)氫鍵

從EA構(gòu)型的最優(yōu)化結(jié)構(gòu)分析中得到的酚羥基氫與醌羰基氧之間原子間距離都小于0.2nm（表2），在氫鍵的鍵長范圍內(nèi)，說明EA的酚羥基氫與醌羰基氧之間能形成分子內(nèi)氫鍵.要想獲得氫鍵的鍵能，通常的方法是，把形成氫鍵的分子構(gòu)型的生成熱，與不形成氫鍵的分子構(gòu)型的生成熱相比較，所得到的差值近似作為這種氫鍵鍵能的大小［19］.用這種方法，計(jì)算了EA左旋構(gòu)型的兩個分子內(nèi)氫鍵鍵能.具體做法是，以EA的最優(yōu)化結(jié)構(gòu)作為起點(diǎn)，把形成氫鍵的羥基旋轉(zhuǎn)到它的相反位置，這通過把有關(guān)它的一個二面角從初始位置增加180°來達(dá)到.對于（3，4）位的氫鍵，II型構(gòu)型所改變的二面角是 H－O－C4－C3a，I型構(gòu)型所改變的二面角是 H－O－C3－C3a.對于（9，10）位的氫鍵，II型構(gòu)型所改變的二面角是 H－O－C9－C9a，I型構(gòu)型所改變的二面角是H－O－C10－C9a.計(jì)算第二個氫鍵以計(jì)算第一個氫鍵所得到的優(yōu)化結(jié)構(gòu)作為起點(diǎn).通過計(jì)算II型右旋（B）（II－R－B－e，e）構(gòu)型的氫鍵所得結(jié)果，驗(yàn)證這樣的計(jì)算方法是可行的，即從II－L－B－e，e構(gòu)型的（3，4）位的氫鍵開始計(jì)算所得到的氫鍵能分別是：（3，4）位的氫鍵鍵能為26.5kJ／mol，（9，10）位的氫鍵鍵能為26.1kJ／mol.從II－R－B－e，e構(gòu)型的（9，10）位的氫鍵開始計(jì)算所得到的氫鍵能分別是：（9，10）位的氫鍵鍵能為26.0kJ／mol，（3，4）位的氫鍵鍵能為26.5kJ／mol.可以看出兩次計(jì)算的結(jié)果基本相同，說明計(jì)算氫鍵的順序?qū)τ?jì)算結(jié)果影響不大.用上述方法計(jì)算EA的分子內(nèi)氫鍵的結(jié)果見表3.表中亦同時列出了計(jì)算所得的優(yōu)化構(gòu)象中的上述（3，4）和 （9，10）位的氫鍵四個二面角的值.

表3 EA左旋構(gòu)型的分子內(nèi)氫鍵的鍵能及有關(guān)二面角角度Table 3 EA intramolecular hydrogen bond energy and related dihedral angle of selected left－h(huán)and rotation configurations

從表3中可以看出，各構(gòu)型的氫鍵鍵能并不相同，最小的僅為13.3kJ／mol，最大的是30.3kJ／mol.平均來說，II型的氫鍵鍵能比I型的大，（9，10）位的氫鍵鍵能比（3，4）位的大.總的平均值是22.9kJ／mol.經(jīng)AM1計(jì)算后，II型優(yōu)化結(jié)構(gòu)的兩個氫鍵（3，4，和9，10）的二面角的絕對值接近180°，而I型的兩個氫鍵的二面角的絕對值與180°相差較大.為了說明相差較大的原因，在計(jì)算所得到的I型左旋a，e構(gòu)型（I－L－B－a，e）的不形成氫鍵的優(yōu)化構(gòu)型的基礎(chǔ)上，先去掉連接于C1和C12的側(cè)鏈，然后優(yōu)化結(jié)構(gòu)，二面角H－O－C3－C3a由166.7°變?yōu)?74.5°，二面角 H－O－C10－C9a由170.54°變?yōu)?74.12°，二面角 C6－C6a－C7a－C7由－21.0°變?yōu)椋?3.6°，去掉連接于C2和C11的甲氧基，這三個二面角的值基本不變.因此，認(rèn)為II型的兩個氫鍵的二面角的絕對值與180°相差較大的原因與苝醌環(huán)上的C13和C14的半椅式構(gòu)型的取代有關(guān).構(gòu)型I－L－B－a，e的不形成氫鍵的優(yōu)化構(gòu)型的C6－C6a－C7a－C7二面角的值（－21.0°）與EA最優(yōu)化結(jié)構(gòu)的值相同，說明EA的平面性與是否有分子內(nèi)氫鍵無關(guān)，而是由苝醌環(huán)上的側(cè)鏈的取代所決定.由于醌類光敏劑的平面性與1O2的量子產(chǎn)率有關(guān)，因此，這提示我們?yōu)樘岣?O2的量子產(chǎn)率而做的改善平面性的工作，應(yīng)從改變連接于C1和C12或C6和C7的側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)入手.

3 結(jié)論

EA總共有64種可能的構(gòu)型.通過所選擇的16個I和II型的AM1計(jì)算表明，這些異構(gòu)體生成熱的差遠(yuǎn)小于室溫下分子間碰撞產(chǎn)生的能量，因而容易發(fā)生分子內(nèi)質(zhì)子傳遞.以C6－C6a－C7a－C7的二面角表征分子的平面性，EA各種構(gòu)象的平面性是有所差別的，但都很接近晶體的平面性.EA各種構(gòu)型之間的氫鍵鍵能并不相同，II型的氫鍵鍵能比I型的大，（9，10）位的氫鍵鍵能比（3，4）位的大.EA氫鍵鍵能平均值是22.9 kJ／mol.EA的平面性與是否有分子內(nèi)氫鍵無關(guān)，而是由苝醌環(huán)上的C13和C14的半椅式側(cè)鏈的取代所決定.

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Theoretical study on molecular configuration and intramolecular hydrogen bond of Elsinochrome A

LAO Wenjian，LI Cong，TAI Hong，YOU Jinmao
（1.Lanzhou Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences，Lanzhou730000，Gansu，China；2.School of Chemical Science and Technology，Yunnan University，Kunming650091，Yunnan，China；3.The First People＇s Hospital of Yunnan Province，Kunming650032，Yunnan，China；4.College of Chemistry Science，Qufu Normal University，Qufu273165，Shandong，China）

The molecular configuration and intra－molecular hydrogen bond of natural perylenequinone elsinochrome A （EA）were examined with semi－empirical quantum chemical method AM1.Sixteen configurations were selected from 64possible configurations and calculated.Results indicate that the X－ray crystal structure of EA corresponds to type－II left－h(huán)and rotation a，a configuration（II－L－A－a，a）.A small difference in formation heat allows easy inter－transformation among various isomers，which facilitates intra－molecular proton transfer.Besides，though the planarities of EA configurations calculated with AM1method are somewhat different，they are all similar to those of X－ray crystals.Moreover，the average intra－molecular hydrogen bond energy of EA is 22.9kJ／mol.The hydrogen bond energies of type－II configuration are larger than that of type－I configuration，while hydrogen bond energies at（9，10）positions are greater than that at（3，4）positions.Furthermore，the planarity of EA is determined by side－chain substitution on perylenequinone ring and is not dependent on whether or not intramolecular hydrogen bond exists.

elsinochrome A；molecular configuration；intra－molecular hydrogen bond；planarity；theoretical study

O 641.6

A

1008－1011（2012）04－0085－06

2012－01－15.

勞文劍（1968－），男，博士，研究方向?yàn)榉蛛x分析科學(xué).E－mail：laowjbj＠hotmail.com.