槲皮素衍生物的合成及生物活性研究進(jìn)展

渠文濤，朱 瑋，翟廣玉，顏?zhàn)油?/p>

（鄭州大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州450052）

槲皮素衍生物的合成及生物活性研究進(jìn)展

渠文濤，朱 瑋，翟廣玉＊，顏?zhàn)油?/p>

（鄭州大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州450052）

綜述了槲皮素衍生物的合成及生物活性研究進(jìn)展，介紹了國內(nèi)外槲皮素氨基酸類、糖苷類、酯類、醚類衍生物及金屬配合物的合成方法及其生物活性研究現(xiàn)狀.指出槲皮素是一種從天然植物中提取的黃酮醇類化合物，具有抗氧化，抗菌，擴(kuò)張血管，抗腫瘤及抗突變等多種生物學(xué)活性.然而，槲皮素具有水溶性差、生物利用度較低等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受到限制.為此，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，開發(fā)出了一系列具有新穎結(jié)構(gòu)的槲皮素先導(dǎo)化合物，可望為新型槲皮素衍生物的設(shè)計(jì)合成提供參考.

槲皮素；槲皮素衍生物；合成；生物活性；研究進(jìn)展

槲皮素（quercetin，3，3′，4′，5，7－五羥基黃酮，結(jié)構(gòu)見圖1）是具有多種生物學(xué)活性的黃酮類化合物，廣泛存在于蔬菜、水果及中草藥中，如洋蔥、蘋果、葡萄、銀杏、茶葉等.研究表明槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤及抗突變等多種生物學(xué)活性［1－4］.然而，由于槲皮素為平面型分子，分子堆砌較緊密，分子間引力較大，不易被溶劑或溶質(zhì)分散，所以槲皮素的水溶性較差，生物利用度較低（血漿濃度峰值僅為0.13～7.6 μmol·L－1），而使槲皮素的臨床應(yīng)用受到極大的限制［5］.為此，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾、改造，合成出了大量水溶性增強(qiáng)，生物利用度改善的槲皮素衍生物，以期開發(fā)出活性更高、更具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物.作者就槲皮素衍生物的合成及其生物活性的研究狀況作一綜述，以促進(jìn)其研究應(yīng)用.

圖1 槲皮素及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of quercetin and its derivatives

1 槲皮素氨基酸類衍生物

GOLDING等［6］合成了一種水溶性的槲皮素前藥，3′－O－N－羧甲基甲酰胺基槲皮素（QC12，圖2）.MULHOLLAND等［7］對(duì)QC12進(jìn)行非正式的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，QC12和槲皮素一樣口服無效，但注射QC12后其血漿濃度峰值可達(dá)到108.7±41.67μmol·L－1.QC12可以抑制人卵巢癌A2780細(xì)胞的生長，并將細(xì)胞增殖阻滯在S后期與G2早期.

圖2 QC12的合成Fig.2 Synthesis of QC12

伍賢學(xué)等［8］利用光氣對(duì)氨基酸甲酯進(jìn)行異腈酸酯化，合成了一系列槲皮素氨基甲酸酯（圖3a）.葉斌等［9］用槲皮素苯基異氰酸酯（PHICNQ）進(jìn)行抗腫瘤試驗(yàn)（圖3b）.結(jié)果發(fā)現(xiàn)：槲皮素和PHICNQ對(duì)人慢性骨髓白血病細(xì)胞K562和小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞CT26均有抑制作用，且呈時(shí)間、劑量依賴性.PHICNQ對(duì)K562細(xì)胞和CT26細(xì)胞的增殖抑制作用分別是槲皮素的73倍和308倍.

圖3 槲皮素氨基甲酸酯及槲皮素異腈酸酯的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of amino acid carbamates of quercetin and phenylisocyanate of quercetin

BIASUTTO等［10］直接將槲皮素與叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)的非α－氨基酸反應(yīng)，通過酯化，氯化氫脫Boc得到了一系列槲皮素－3′－氨基酸酯鹽酸鹽，結(jié)果顯示，這些衍生物的生物利用度較槲皮素明顯提高（總產(chǎn)率20%，圖4）.

HUANG等［11］從蘆丁出發(fā)，經(jīng)過三步合成了15種槲皮素－3－O－氨基酸酯.生物活性評(píng)價(jià)顯示，與槲皮素不同，槲皮素－3－O－氨基酸酯可以高選擇性地抑制Src酪氨酸激酶，IC50在3.2～9.9μmol·L－1之間（圖5）.

MI等［12］從特布他林前藥班布特羅受到啟發(fā)，在槲皮素3位引入N，N－二甲基氨基甲?；?，合成了3－N，N－二甲基氨基甲?；纹に兀―CQ，圖6）.實(shí)驗(yàn)顯示，DCQ的水溶性較槲皮素增強(qiáng)了14倍；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)也表明該化合物不易發(fā)生非酶水解，在PBS緩沖液中的半衰期比QC12（t1／2＝16.9）還長1h，是一種新型的槲皮素的前藥.

圖4 槲皮素－3′－氨基酸酯鹽酸鹽的合成Fig.4 Synthesis of quercetin－3′－amino acid ester hydrochloride

圖5 槲皮素－3－O－氨基酸酯的合成Fig.5 Synthesis of quercetin－3－O－amino acid esters

圖6 DCQ的合成Fig.6 Synthesis of DCQ

2 槲皮素酯類衍生物

佘戟等［13］通過對(duì)槲皮素硫酸酯化，合成出槲皮素－7－硫酸酯鈉（Ⅰ）和槲皮素－7，4′－二硫酸酯二鈉（Ⅱ）兩種水溶性化合物（圖7）.體外活性實(shí)驗(yàn)表明：這兩種新化合物雖解決了槲皮素水溶性的問題，但都在一定程度上降低了槲皮素對(duì)HL－60細(xì)胞的抑制作用.提示封閉4′－OH和7－OH會(huì)降低槲皮素的活性.翁云［14］的研究也證實(shí)了這一點(diǎn).

圖7 槲皮素硫酸鹽的合成Fig.7 Synthesis of quercetin sulphates

彭游等［15－16］合成了槲皮素磺酸酯類衍生物并申請(qǐng)了專利，其首先在有機(jī)溶劑中選擇性保護(hù)槲皮素的羥基，然后與芳磺酰氯反應(yīng)后，再經(jīng)過脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物.該法提高了槲皮素衍生物的生理活性，并改善了它們的溶解性（圖8）.

圖8 槲皮素磺酸酯的合成Fig.8 Synthesis of quercetin sulfonic acid esters

MADHUKAR等［17］以蘆丁為原料，用硫酸二甲酯保護(hù)羥基，然后水解，再與聯(lián)苯乙酰氯反應(yīng)得到槲皮素－3－聯(lián)苯乙酰酯（BPA－QTME，圖9）.結(jié)果發(fā)現(xiàn)：BPA－QTME作為一種安全的非甾體抗炎藥，具有化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性，既保留了抗炎活性，又降低了潰瘍發(fā)生幾率.

圖9 槲皮素－3－聯(lián)苯乙酰酯的合成Fig.9 Synthesis of quercetin－3－biphenyl acetyl ester

3 槲皮素糖苷類衍生物

槲皮素－3－O－（2－沒食子酰基）－L－阿拉伯吡喃糖苷是從天然植物中分離出來的一種槲皮素糖苷.研究顯示，槲皮素－3－O－（2－沒食子?；璍－阿拉伯吡喃糖苷不僅有明顯的抗菌活性［18］，還可以抑制 HIV－1病毒的復(fù)制（IC50＝18.1μg／mL）［19］.LI MING等［20］選擇性保護(hù)槲皮素羥基，經(jīng)七步合成得到該化合物（圖10）.

圖10 槲皮素－3－O－（2－沒食子酰基）－L－阿拉伯吡喃糖苷的合成Fig.10 Synthesis of quercetin 3－O－（2″－galloyl）－α－L－arabinopyranoside

槲皮素－3－O－β－D－葡糖苷酸是槲皮素在人體的主要代謝產(chǎn)物之一，MOHAMMED等［21］以蘆丁為原料，合成了槲皮素－3－O－β－D－葡糖苷酸（產(chǎn)率28%，圖11），為槲皮素代謝產(chǎn)物的研究提供了方便.FAN等［22］利用大鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，槲皮素－3－O－β－D－葡糖苷酸不僅具有抗病毒和抗感染活性，還可以明顯地抑制二甲基苯誘導(dǎo)產(chǎn)生的大鼠耳朵水腫.

圖11 槲皮素－3－O－β－D－葡糖苷酸的合成Fig.11 Synthesis of quercetin 3－O－β－D－glucuronide

ABUGAFAR等［23］報(bào)道從槲皮素出發(fā)，合成了一系列槲皮素?；擒疹愃莆?結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些化合物對(duì)多種革蘭陽性菌有抗菌活性，且同時(shí)抑制細(xì)菌的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV.其中化合物5i的抗菌活性是萬古霉素的兩倍，或?qū)⒊蔀橐粋€(gè)很有潛力的抗菌藥物（圖12）.

此外，LEGAULT等［24］的研究也發(fā)現(xiàn)，槲皮素－7－O－β－D－葡糖苷除了有抗氧化活性之外，還可以通過抑制NO的釋放，COX－2的表達(dá)等方式發(fā)揮抗炎作用.

4 槲皮素醚類衍生物

李化軍等［25］從蘆丁出發(fā)，經(jīng)芐基保護(hù)、酸水解得到3′，4′，7－O－三芐基槲皮素.再與CH3I反應(yīng)后經(jīng)催化氫化脫芐基，選擇性地得到3－O－甲基槲皮素.不僅簡化了其合成方法，提高了收率，而且使用了更廉價(jià)易得的原料蘆丁，降低了成本（總收率76.3%，圖13）.

圖12 槲皮素酰基糖苷的合成Fig.12 Synthesis of acyl glycosides of quercetin

圖13 3－O－甲基槲皮素的合成Fig.13 Synthesis of 3－O－methyl quercetin

LI等［26］以槲皮素為原料，先用二氯二苯基甲烷保護(hù)B環(huán)的兒茶酚羥基，再用氯甲基甲醚（MOMCl）保護(hù)3－OH和7－OH，經(jīng)五步選擇性地合成了4′－O－甲基槲皮素（總收率63%，圖14）.

圖14 4′－O－甲基槲皮素的合成Fig.14 Synthesis of 4′－O－methyl quercetin

TORRE等［27］合成了一系列黃酮的富勒烯衍生物，其中包括三個(gè)槲皮素的C60衍生物14（a－c）.由于富勒烯和槲皮素均是優(yōu)秀的自由基俘獲劑，所以它們有望成為有藥用價(jià)值的自由基俘獲劑（圖15）.

槲皮素的3－位和7－位是化學(xué)和代謝敏感的基團(tuán)，為了增加槲皮素的穩(wěn)定性，KIM等［28］用聚甲醛（POM）與槲皮素反應(yīng)，合成了兩個(gè)新的槲皮素共軛化合物（7－O－POM－Q 和3－O－POM－Q，圖16）.結(jié)果顯示，不僅這兩個(gè)共軛化合物在細(xì)胞培養(yǎng)基中的穩(wěn)定性明顯提高，而且7－O－POM－Q的細(xì)胞膜通透性也明顯增加.

圖15 槲皮素富勒烯衍生物的合成Fig.15 Synthesis of fullerene derivatives of quercetin

5 槲皮素金屬配合物

RUCHI等［29］合成了槲皮素釩配合物［VO（L）2］（HL＝槲皮素，圖17）.研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素釩在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)中，顯示出胰島素增加的趨勢(shì).通過測(cè)定腺嘧啶脫氧核苷的吸收作用顯示，對(duì)Ⅱ型糖尿病的實(shí)驗(yàn)可作為胰島素的提升劑.

譚君等［30－33］合成了槲皮素鋅、銅、鎳和錳等配合物（圖18），應(yīng)用紫外－可見光譜、熒光光譜分析、黏度測(cè)定、瓊脂糖膠電泳和硫巴比妥酸反應(yīng)測(cè)定法，發(fā)現(xiàn)槲皮素鋅和槲皮素鎳能夠嵌插入DNA的堿基對(duì)中，使細(xì)胞核皺縮，引起細(xì)胞凋亡.槲皮素鋅和槲皮素鎳在體外對(duì)三種癌細(xì)胞（HePG2、SMMC7721和A549）均有顯著的細(xì)胞毒素抑制作用，槲皮素銅能促進(jìn)A549cells（人肺腺癌細(xì)胞）的凋亡.

圖18 槲皮素鋅、銅、錳的結(jié)構(gòu)Fig.18 Chemical structures of quercetin zinc，copper，manganese

謝偉玲等［34］合成了槲皮素鍺配合物（圖19），采用紫外、紅外、核磁共振譜、元素分析、高效液相色譜、電化學(xué)方法對(duì)配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，同時(shí)探討槲皮素及其配合物的抗氧化活性和可能的作用機(jī)制.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種配合物均比槲皮素具有更強(qiáng)的清除自由基活性.因此，研究槲皮素及其配合物及其生物活性，對(duì)開發(fā)具有保健功能的新型鍺化合物具有重要意義.

圖19 槲皮素鍺的結(jié)構(gòu)Fig.19 Chemical structure of quercetin germanium

陳小平［35］將槲皮素與鉑類抗腫瘤藥物制成絡(luò)合物，這種槲皮素二氨合鉑既具有協(xié)同抗腫瘤作用、又可以降低鉑類抗腫瘤藥物的毒副作用、避免抗藥性（圖20）.翟廣玉等［36］使用槲皮素與鉑鹽在堿溶液中合成了槲皮素鉑配合物.通過MTT法實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：槲皮素鉑配合物對(duì)肝癌HepG2、宮頸癌Hela和喉癌Hep2等腫瘤細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用.

圖20 槲皮素二氨合鉑的結(jié)構(gòu)Fig.20 Chemical structure of quercetin－platinum complex

結(jié)語：近年來，國內(nèi)外對(duì)槲皮素及其衍生物的研究報(bào)道日益增多，且已經(jīng)獲得了一些活性較好的化合物.槲皮素前藥QC12已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床研究，這對(duì)研究者是很大的鼓舞，相信未來會(huì)有更多的槲皮素前藥進(jìn)入臨床研究.盡管槲皮素有抗氧化，抗腫瘤，抗菌，擴(kuò)張血管等多種生物學(xué)活性，但是由于其水溶性差，生物利用度低等緣故，大大限制了其臨床應(yīng)用.未來對(duì)槲皮素的修飾、改造，在考慮增加其水溶性的同時(shí)，要盡量提高其穩(wěn)定性，使其在到達(dá)作用靶點(diǎn)之前盡可能不被代謝，從而更好地發(fā)揮治療作用.

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Research progress of synthesis and biological activity of quercetin derivatives

QU Wentao，ZHU Wei，ZHAI Guang－yu ，YAN Zitong
（School of Pharmacy，Zhengzhou University，Zhengzhou450052，Henan，China）

A review is provided of the progress of research on the synthesis and biological activity of quercetin derivatives.The methods for preparing quercetin amino acids，glycosides，esters，ethers derivatives and metal complexes as well as the current status of study on the biological activities of those derivatives are briefed.It is pointed out that，as a kind of flavonol compound extracted from natural plants，quercetin has many biological activities such as antioxidant，antibacterial，antihyper－tensive，anti－tumor and anti－mutation.However，the poor water solubility and low bioavailability of quercetin limit its clinical application.Therefore，domestic and foreign scholars have made efforts to modify the structure of quercetin and developed a series of novel lead compounds of quercetin，which，hopefully，is to provide references for the design and synthesis of novel quercetin derivatives.

quercetin；quercetin derivatives；synthesis；biological activities；research progress

O 625.32

A

1008－1011（2012）04－0101－10

2012－01－01.

渠文濤（1986－），男，碩士生，研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成及天然藥物的結(jié)構(gòu)修飾.＊

，E－mail：zhaiguangyu1＠sina.com.