我國Barrett食管相關性疾病的研究進展

房殿春* 黃 勤 于成功 張 軍 陳旻湖

第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院消化內科1（400038） 南京鼓樓醫(yī)院病理科 美國波士頓退伍軍人醫(yī)療中心病理科和哈佛醫(yī)學院2 南京鼓樓醫(yī)院消化內科3 西安交通大學附屬二醫(yī)院消化科4中山大學附屬第一醫(yī)院消化內科5

當前美國食管腺癌（EAC）是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和惡性黑色素瘤等惡性腫瘤中發(fā)病率攀升最快的腫瘤[1]。在一些西方國家，EAC的發(fā)病率甚至超過食管鱗狀上皮癌[2,3]。研究已證實Barrett食管（BE）是EAC的危險因素。我國學者對BE的認識相對較晚，有關我國BE相關性疾病的英文文獻報道也很少。近年來隨著對BE認識的深入，我國許多學者對BE相關性疾病的流行病學、內鏡和臨床病理特點進行了研究報道，引起了廣泛關注。本文分析并總結我國BE相關性疾病的最新研究結果，希望能為進一步探討B(tài)E相關性疾病的發(fā)病機制、尋求有效的預防和治療措施提供線索。

一、流行病學

隨著消化內鏡在我國的廣泛應用，近20～30年來BE逐漸被認識和報道。由于缺乏胃食管連接（GEJ）的確切定義和BE的診斷標準，2006年以前發(fā)表的文獻顯示我國BE的患病率很高。如2002年香港大學Law等[4]分別對145例患者GEJ處、食管鱗柱狀上皮交界處和賁門下方組織進行活檢，其中136例GEJ處無異常，100例賁門下方黏膜組織無異常；34%的患者賁門下方黏膜可見含有杯狀細胞腸化生，診斷為BE；與無腸化生患者相比，BE患者年齡更大，幽門螺桿菌（H.pylori）感染率較高。因此，Law等認為在我國進行內鏡檢查的患者中，BE檢出率很高且與H.pylori感染有關。由于該研究未說明如何在顯微鏡下確定GEJ，因此其結論的準確性有待探討。隨后來自其他地區(qū)的報道也得出類似結果。其中前瞻性研究[5,6]對2000～2001年西安391例BE患者進行食管四象限活檢，結果顯示大多數為短段BE，且與 H.pylori感染密切相關。另一研究[7]則提示BE患病率為7.9%，在這些BE患者中胃食管反流病（GRED）的發(fā)生率較低。由于早期研究無BE診斷的統(tǒng)一標準，因此各研究結果差異較大。

根據美國胃腸道協會指南，GEJ的標志為胃縱行黏膜皺襞的最近端，BE診斷標準需在食管遠端化生的柱狀上皮中發(fā)現有腸化生細胞，近年的部分研究采用了上述標準[8]。Tseng等[9]對2003年6月～2006年12月間19812名健康體檢者施行內鏡檢查，在56例（0.28%）柱狀上皮食管（CLE）患者中僅12例有腸化生，由此推測我國一般人群中BE患病率為0.06%，提示我國一般人群中BE患病率較低。但這一結果尚未得到證實。Kuo等[10]采用前瞻性研究方法分析了2007年2～10月間735例患者內鏡檢查結果，其中344例（46.8%）有GRED，13例組織學檢查證實有BE（占GRED患者的3.8%，占研究人群的1.8%）。另一項研究[11]顯示，有癥狀患者和健康體檢者內鏡檢查的BE檢出率分別為1.06%和0.35%，總檢出率為0.85%，在41例BE患者中，75.6%為短段BE。臺灣地區(qū)研究顯示BE患病率低，這一結果先后被廣州和南京的研究所證實。Peng等[12]報道在2580名健康體檢的中國成年人中，BE患病率為1.0%。該小組還對2022例有消化道癥狀的患者進行分析，發(fā)現BE患病率與健康體檢者相似[13]。

由于缺乏GEJ的確切定義和BE診斷標準，無法對有關BE的早期研究進行對比分析。然而，近年的部分研究采用了美國胃腸道協會關于GEJ和BE的統(tǒng)一定義，使其結果具有可比性。這些研究顯示我國一般人群和有消化道癥狀而接受內鏡檢查者BE患病率很低，低于西方國家。

二、危險因素

與西方國家一樣，我國老年和食管裂孔疝是BE發(fā)生的主要危險因素，GRED可能與BE有關[10,13]。除一篇文獻外，其他報道均提示BE患病率男性略多于女性（見表1）。在針對健康體檢者的橫斷研究[9]中發(fā)現，除1例患者外，其余BE患者年齡較大，且無明顯胃食管反流癥狀。吸煙、酗酒和代謝紊亂也可能是BE的危險因素。臺灣的一項研究[10]提示，食管裂孔疝和GRED病程超過5年是BE的獨立危險因素，其OR值分別為4.7和4.2。廣州的研究[13]也得出類似結果，即GRED和老年是BE的獨立危險因素；另一研究[12]提示，酗酒與BE呈正相關，是BE的獨立危險因素（見表2）。

在西方國家，GRED是BE的主要危險因素之一，然而在我國，GRED并不常見，其與BE無明顯相關性[6,7,14]。臺灣的一項縱向研究[15]進行了長達8年的追蹤隨訪，結果顯示，隨著時間的推移，出現胃食管反流癥狀的患者顯著增加，從2000年的4.9%升高到2007年的14.1%，但在研究期間，BE患者出現胃食管反流癥狀的比例一直維持在較低水平，無明顯增加（見表1）。這些結果提示，在我國GRED是否是BE的危險因素還有待進一步研究[6,14]。

近年的一項研究[14]對2004～2007年間26192名健康成人進行內鏡篩查，以探討肥胖和BE之間的關系。結果顯示，體重指數、腹圍、總膽固醇和三酰甘油水平與BE無明顯相關性。

表1 BE的流行病學特點

表2 BE的危險因素

目前已確定我國BE的危險因素有老年和食管裂孔疝，其他可能的危險因素有GRED、吸煙和酗酒，性別和肥胖與BE無明顯相關，提示我國CLE和BE的發(fā)病機制可能與西方國家不同。然而，由于缺乏相關的研究報道，這一假設尚不能得到證實。

三、自然史

有關我國BE自然史的研究很少。Chen等[14]回顧性分析了2000～2007年8年間68248例患者的內鏡和病理檢查，結果顯示雖然我國出現GRED和腐蝕性食管炎癥狀的患者逐年增加，但BE的患病率一直很低，為 0.6%（2000年）～1.2%（2007年）。此外，臺灣的研究[14,15]顯示受檢人群中BE相關的異型增生（n=2）和腺癌（n=1）發(fā)生率較低。這一結果亦被香港的研究所證實[17]。

以上研究提示，雖然我國GRED和腐蝕性食管炎患者逐年增加，但近10年來BE相關性疾病的患病率仍然很低，增加不明顯。

四、內鏡特點

我國大多數患者CLE和BE長度＜2 cm，即短段BE，少數患者為長段BE（見表3）。Xiong等[13]對2022例患者進行內鏡檢查發(fā)現，209例可能有CLE，其中4例為長段BE（1.9%），114例為全周型（54.5%），84例為舌型（40.2%），11例為島型（5.3%）。

表3 BE的內鏡特點

Chen等[16]對1997～2007年發(fā)表的308篇論著進行薈萃分析（大多數為中文論著，小部分以英文發(fā)表），包括4120例確診的BE患者，內鏡下觀察發(fā)現全周型、舌型和島型BE的檢出率分別為23%、21%和57%；長段和短段分別為22%和78%；未發(fā)現超短段BE。提示我國患者以短段BE為主。

最近有文獻采用布拉格 C&M分法記錄BE類型。Kuo等[10]研究顯示，病變平均周長為3.0 cm（1～10 cm），平均長度為 3.8 cm（1～12 cm），但未說明每一個長度的具體病例數。除個別報道外，大多數研究顯示我國BE患者以短段BE為主，長段BE較少見，尤其是女性患者，目前未見女性長段BE的報道。

五、CLE的組織病理學

由于沒有GEJ的標準定義，許多國內文獻缺乏可比性。南京的研究[18]采用了目前廣泛應用的GEJ組織學定義，對151例胃近端癌同時累及食管下段患者的手術標本進行分析，探討CLE和BE的患病率。其中44例（29.1%）食管下段發(fā)現CLE。顯微鏡下CLE為片狀，以食管淺表腺體增生伴慢性炎癥為特點。CLE平均長度較短，未發(fā)現長段CLE和BE。44例中慢性炎癥、腸化生和低度異型增生分別為 28例（63.6%）、5例（11.4%）和 3例（6.8%）。 此外，13例（29.5%）發(fā)現胰腺腺泡上皮化生。

上述研究提示，我國GEJ處癌患者食管下段發(fā)生CLE較常見，高于內鏡檢查結果。但BE診斷的條件之一，即腸化生并不常見[8]。由于我國EAC的患病率較低（見下文），CLE的臨床意義仍不清楚。

六、食管下段腺癌

與北美和歐洲白種人不同，我國BE相關腺癌的患病率并無明顯增加。臺灣地區(qū)EAC也較少見。對1987～2007年20年間231例GEJ處癌患者的手術標本分析，未發(fā)現1例EAC[15]。另一項研究[19]分析了1979～2003年在臺灣癌癥中心登記的患者，結果提示年齡標化的食管鱗狀細胞癌患病率增加較快，1979～1983年為2.63/100000，1999～2003年為4.37/100000，而年齡標化的EAC的患病率無明顯增加。而香港EAC的患病率則呈降低趨勢[17]。Yee等[17]分析了1984～2003年在香港癌癥中心登記的患者，共發(fā)現新發(fā)食管癌10751例。無論是男性還是女性患者，EAC均呈降低趨勢。1984～1988年EAC患者為224例，1998～2003年為131例，下降超過40%。此外，年齡標化的EAC的患病率也降低，1984～1988年為1.1/100000，1998～2003年為0.34/100000。然而，由于報道較少，我國總體人群EAC的患病率仍不清楚。

如前所述，由于病理檢查發(fā)現食管下段CLE的發(fā)生率較高，為進一步探討CLE和食管下段腺癌之間的關系，南京的一項研究[18]對2004～2010年7年間共1105例食管癌患者的手術標本進行了回顧性分析，結果顯示211例（19.1%）患者病變中心位于食管下段，符合納入標準。34例（16.1%）殘余食管黏膜中發(fā)現CLE，其中只有6例（2.8%）有腸化生。研究還發(fā)現，食管下段癌在組織學上呈異質性，以鱗狀細胞癌為主?？偟膩碚f，鱗狀細胞癌、腺鱗癌、神經內分泌癌和混合分化癌分別占78%、8%、7%和4%。只有2例（1%）患者為單純EAC。其中1例為78歲老年男性，在殘余食管黏膜中發(fā)現BE，伴腸化生和異型增生。這些結果與臺灣和香港的報道相符。

總之，我國食管下段CLE發(fā)生率較高，但BE相關腺癌較少見，CLE似乎不存在惡變潛能。這一結果仍需加大樣本量進一步研究。

七、GEJ處癌

根據世界衛(wèi)生組織定義，無論腫瘤體積大小，凡是累及GEJ處均定義為GEJ處癌[20]。GEJ處癌可能起源于食管下段或胃近端。國外的一些文獻報道食管下段BE相關腺癌和胃近端腺癌在流行病學[21,22]、臨床表現[23,24]、分子生物學[25]和病理學方面有許多相似之處[26]，因此北美和歐洲的一些學者認為GEJ處癌即為BE相關腺癌，屬于食管癌，而不是胃癌[26]。這一觀點已被美國癌癥聯合委員會（AJCC）所采納，并應用在最新的腫瘤分期手冊中[27]。我國GEJ處癌病變部位主要位于胃近端而不是食管下段，因此這一分期標準是否適合我國國情仍不清楚。有研究[28]顯示，中國人和美國人GEJ處癌在臨床和病理特點方面存在較大差異（見表4）。與美國人相比，中國GEJ處癌患者年齡較?。ū让绹诵?歲），且男/女比低。在中國患者中，病變的平均直徑較美國患者大1.4 cm，所有腫瘤均以胃近端為中心生長，組織學呈異質性，不常見的腫瘤類型超過20%，臨床分期較晚，69.8%患者為Ⅲ期和Ⅳ期，食管下段CLE、腸化生和異型增生較少見，甚至沒有。中國患者胃近端H.pylori感染、腸化生和異型增生較美國患者常見。重要的是，雖然臨床分期較晚，我國Ⅲ期GEJ處癌患者5年生存率卻大于美國患者。這些結果提示，我國GEJ處癌可能來源于胃近端，而與BE不相關，這與美國白種人不同。因此，AJCC關于GEJ處癌的最新分期指南可能并不適合中國患者。AJCC指南將GEJ處癌列為EAC而不是胃腺癌，對我國患者預后評估可能并無幫助[29]。中國人和美國人GEJ處癌的發(fā)病機制可能不同。上述結果仍需進一步研究證實。

表4 中國人和美國人GEJ處癌臨床和病理特點比較

八、結論

近年我國開展的BE相關性疾病的研究采用了統(tǒng)一的研究標準和方法，得出的結果引起人們關注。我國BE的患病情況與西方國家相比有許多相似之處，但也存在差異。首先，雖然CLE在我國較常見，但BE的患病率較低，一般人群為0.06%，有消化道癥狀患者中小于1.8%。其次，老年和食管裂孔疝是確定的BE的獨立危險因素，其他因素，如GRED、吸煙、酗酒、性別（男性）和肥胖是否與BE有關尚不清楚。第三，我國患者CLE和BE以短段為主，包括超短段，長段BE較少見，尤其是女性患者。食管下段CLE的臨床意義及是否存在惡變風險有待進一步探討。需要進一步驗證布拉格C&M分類標準是否適合我國國情。我國EAC的患病率很低，約占食管下段癌的1%。我國GEJ處癌主要來源于胃近端，而不是食管下段，其發(fā)生往往與慢性胃炎有關，而不是BE。因此，我國GEJ處癌的分期應以胃癌為準，而不是食管癌。

總之，雖然在西方國家EAC患病率逐年增加，但我國比較少見。我國BE相關性疾病的患病情況與國外有所不同，除環(huán)境以外，還與其他因素有關。近50年，在香港和臺灣許多人的生活方式與西方國家相同，但這兩個地區(qū)BE和EAC的患病率卻遠低于西方國家。目前我國已有部分關于BE相關性疾病的研究采用了統(tǒng)一的診斷標準，但仍處于摸索階段，需要進一步對BE和EAC進行研究，尋找有效的預防和治療措施。

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