冠脈內(nèi)注射替羅非班治療急性冠脈綜合征介入術(shù)中無(wú)復(fù)流的有效性和安全性*

陳曙峰，劉會(huì)民，李宇琛

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

急性冠脈綜合征是目前心血管疾病的研究熱點(diǎn)，其病死率高。介入治療作為一線治療策略已被廣泛接受，但介入治療后部分患者易突然出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。國(guó)外大量臨床試驗(yàn)［1，2］結(jié)果表明，早期應(yīng)用血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可改善梗死相關(guān)血管(IRA)TIMI血流，明顯改善再灌注治療的效果和預(yù)后。國(guó)內(nèi)試驗(yàn)［3］結(jié)果亦顯示，血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班可改善急性心肌梗死(STEMI)患者IRA的TIMI血流，增加其開通率，如聯(lián)合PCI可能成為更安全和有效的再灌注手段。本研究旨在觀察冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班(國(guó)產(chǎn)血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)在ACS介入術(shù)中無(wú)復(fù)流患者中應(yīng)用的安全性和有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2005年7月—2011年7月，ACS行PCI治療且術(shù)中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的患者共計(jì)51例，其中24例為硝酸甘油組，27例為替羅非班組，排除置入微導(dǎo)管前使用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑或經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管注射血管活性藥物者。

1.2 手術(shù)方法 采用SIEMENS數(shù)字減影心血管造影機(jī)，經(jīng)橈動(dòng)脈途徑穿刺置鞘后，給予普通肝素3 000 U，按標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)檢查，對(duì)所有冠狀動(dòng)脈病變至少取兩個(gè)相互垂直的投照體位，按狹窄程度最重的體位測(cè)量其狹窄程度，對(duì)血管直徑狹窄＞75%的病變行進(jìn)一步介入治療。追加至普通肝素7 000 U后，在X光下將導(dǎo)引鋼絲放至病變所在的“罪犯血管”遠(yuǎn)端，沿鋼絲導(dǎo)入球囊至病變處，加壓擴(kuò)張后，撤出球囊，置入支架于病變處。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn):殘余狹窄≤30%，遠(yuǎn)端血流達(dá)TIMI3級(jí)，無(wú)臨床并發(fā)癥。TIMI血流分級(jí):TIMI 0級(jí)指閉塞遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流灌注;TIMI 1級(jí)指病變遠(yuǎn)端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠(yuǎn)端血管床;TIMI 2級(jí)指經(jīng)3個(gè)以上的心動(dòng)周期后病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈;TIMI 3級(jí)指在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)造影劑完全充盈病變遠(yuǎn)端血管。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的冠狀動(dòng)脈造影表現(xiàn)為治療血管前向血流明顯減慢，TIMI≤2級(jí)，且無(wú)嚴(yán)重的殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成。

1.3 給藥方法 替羅非班組經(jīng)指引導(dǎo)管冠脈內(nèi)直接給予替羅非班注射液(商品名欣維寧)10μg/kg，3 min內(nèi)緩慢推入，30 min后再次行CAG檢查，觀察TIMI血流分級(jí)，回監(jiān)護(hù)病房后給予替羅非班 0.15 μg/kg·min－1持續(xù)靜脈泵入36～48 h;硝酸甘油組經(jīng)指引導(dǎo)管冠脈內(nèi)直接注射硝酸甘油200μg，3min內(nèi)緩慢推入，30 min后再次行CAG檢查，回監(jiān)護(hù)病房后給予替羅非班 10μg/kg，3 min內(nèi)緩慢推入，0.15 μg/kg·min－1持續(xù)靜脈泵入36～48 h。兩組均給予阿司匹林100 mg，1次/d，口服;氫氯吡格雷，首劑300 mg，繼之 75 mg，1 次/d，口服;低分子肝素 0.1 m l/10 kg，2次/d，皮下注射等常規(guī)治療5～7 d。術(shù)前兩組均未給予替羅非班治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 有效性分析 ①TIMI血流分級(jí);②30 d的主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。

1.4.2 安全性的終點(diǎn) 包括不良反應(yīng)如出血、血小板減少。于術(shù)前、術(shù)后2 d監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血紅蛋白(Hb)、血小板(Plt)變化。

1.4.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間對(duì)比應(yīng)用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組均衡性檢驗(yàn) 兩組患者年齡、性別、冠狀動(dòng)脈造影顯示的病變特點(diǎn)等比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組冠脈內(nèi)用藥前后TIMI血流 兩組冠脈內(nèi)用藥前后TIMI血流情況同期比較結(jié)果，TIMI獲得率替羅非班組顯著高于硝酸甘油組(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組30 d MACE發(fā)生率 替羅非班組低于硝酸甘油組，但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.4 2 d后并發(fā)癥發(fā)生情況 替羅非班組出血不良反應(yīng)較硝酸甘油組略高，但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組均未發(fā)生大量出血和腦出血現(xiàn)象(見表4)。兩組患者術(shù)后監(jiān)測(cè)APTT均未見延長(zhǎng)，Hb未發(fā)生明顯變化;兩組患者用藥后血小板(Plt)較前雖有變化，但無(wú)臨床意義，兩組亦未發(fā)生Plt減少癥。見表5。

表1 兩組均衡性檢驗(yàn)結(jié)果

表2 兩組冠脈內(nèi)用藥前后TIM I血流

表3 兩組MACE發(fā)生率

表4 兩組不良反應(yīng)事件

表5 兩組PCI術(shù)前后安全性指標(biāo)(±s)

表5 兩組PCI術(shù)前后安全性指標(biāo)(±s)

組別 例數(shù)APTT(s)術(shù)前 術(shù)后Hb(g/L)術(shù)前 術(shù)后Plt(×109/L)術(shù)前 術(shù)后硝酸甘油組24 28±8 31±9 141±18 132±16 215±56 219±53替羅非班組27 30±5 32±11 143±17 134±18 221±60 213±52

3 討論

目前，隨著介入治療ACS廣泛應(yīng)用于臨床，其術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的出現(xiàn)對(duì)患者預(yù)后影響很大，因此越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的重視。存在無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的患者住院期間病死率增加，是患者不利長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［4］。

無(wú)復(fù)流現(xiàn)象是指冠狀動(dòng)脈閉塞、血流中斷后，重新開通血管，卻無(wú)心肌組織的有效灌注，冠狀動(dòng)脈造影顯示治療血管前向血流明顯減慢，TIMI≤2級(jí)，而無(wú)嚴(yán)重的殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成。

研究證實(shí)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象是多種因素的共同作用，包括冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、白細(xì)胞阻塞及滲透、紅細(xì)胞停滯、血管外心肌細(xì)胞水腫壞死、毛細(xì)血管和內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞及血小板激活、微栓塞等，導(dǎo)致微血管損傷和微循環(huán)障礙，從而致無(wú)復(fù)流的發(fā)生。其治療的關(guān)鍵是抑制微血栓形成，使心肌組織得到真正的再灌注［5］。

本研究觀察了51例ACS患者，在PCI術(shù)后出現(xiàn)無(wú)復(fù)流時(shí)，冠脈內(nèi)注射國(guó)產(chǎn)血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班改善了PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流患者心肌組織的再灌注。其機(jī)制如下:①抑制血小板激活和聚集，減輕病變部位血栓負(fù)荷。②改善梗死相關(guān)血管TIMI血流分級(jí)。③改善內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，顯著改善PCI術(shù)后梗死相關(guān)血管的血流［6］。④減少PCI過(guò)程中微血栓脫落引起的血管遠(yuǎn)端栓塞的發(fā)生率。其中冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥機(jī)制為能夠提供迅速的和局部的高血藥濃度，從而能有效地裂解血栓。

由于替羅非班在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用時(shí)間較短，其冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射治療無(wú)復(fù)流的相關(guān)研究較少，本研究的臨床觀察樣本例數(shù)也相對(duì)較小，故需更大樣本去證實(shí)該方法的臨床療效。

1 SGuha，P Sardar，P Guha ，et al.Dual antiplatelet therapy in ACS:time－dependent variability in plateletaggregation during the first week.Indian Heart J，2009，61(2):173

2 A PWorrall，V Amoah，A Nevill，et al.103 Testing for clopidogrel and aspirin anti－platelet activity in patients with acute coronary syndromes(ACS):should we test，and if so when.Heart，2010，96:A61

3 鐘一鳴，周愛琴，陽(yáng)貽紅，等.冠脈內(nèi)注射替羅非班對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者急診PCI的影響.山東醫(yī)藥，2011，51(41):70

4 Robert A，Kloner.No－Reflow Phenomenon:Maintaining Vascular Integrity.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics，2011，16:244

5 Gjin Ndrepepa，Klaus Tiroch，Massimiliano Fusaro，et al.5 － Year Prognostic Value of No－Reflow Phenomenon After Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction.JAm Coll Cardiol，2010，55:2383

6 Xiaofan Wu，Gary S，mintz，et al.The Relationship Between Attenuated Plaque Identified by Intravascular Ultrasound and No－Reflow After Stenting in Acute Myocardial Infarction:The HORIZONS－AMI(Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)Trial.JAm Coll Cardiol Intv，2011，4:495