丹紅注射液上市后安全性再評價(jià)研究報(bào)告*

于 軍，齊秋麟

(1.天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300400; 2.天津市第一中心醫(yī)院天津 300192)

中藥注射劑是我國中醫(yī)藥發(fā)展的特色，近年來發(fā)展迅速、品種多、臨床應(yīng)用廣泛。伴隨著中藥注射劑使用量的迅速增長，中藥注射劑不良反應(yīng)病例報(bào)告也迅速增加，引起了社會各界的高度關(guān)注，對中藥注射劑安全性等方面提出了質(zhì)疑。國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊管理有關(guān)事宜的通知》，擬加強(qiáng)中藥注射劑的注冊管理，進(jìn)一步完善已上市品種標(biāo)準(zhǔn)，并開展再評價(jià)工作。

《藥品管理法》對藥品再評價(jià)提出了進(jìn)一步的要求，開展藥品的再評價(jià)是《藥品管理法》對藥品監(jiān)督管理部門的要求。通過再評價(jià)的方式對一個藥品的臨床應(yīng)用實(shí)況進(jìn)行調(diào)研與分析評價(jià)，以使該藥的安全性得以準(zhǔn)確的認(rèn)識。2010年8月本院受天津市不良反應(yīng)監(jiān)測中心的委托，參加步長制藥有限公司生產(chǎn)的丹紅注射液上市后安全性再評價(jià)研究，目的在于綜合評價(jià)丹紅注射液安全性，為完善丹紅注射液推薦使用方案提供依據(jù)，并探索中藥注射劑上市后安全性再評價(jià)的方法和模式［1，2］。

1 資料與方法

1.1 研究資料 2010年8月—2011年9月本院丹紅注射液適應(yīng)證的住院患者為研究對象，共觀察1 214例。

1.2 研究方法

1.2.1 確定調(diào)查員和調(diào)查科室 藥劑部主任為總調(diào)查員，藥劑部臨床藥師及相關(guān)科室各一名主治醫(yī)師為調(diào)查員。根據(jù)丹紅注射液的臨床適應(yīng)證確定心病科、腦病科和綜合內(nèi)科為調(diào)查科室。

1.2.2 院內(nèi)培訓(xùn) 總調(diào)查員召集調(diào)查員和調(diào)查科室的醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行院內(nèi)培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容包括:國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知》和有關(guān)規(guī)范使用中藥注射液、丹紅注射液的藥理作用和臨床療效、丹紅注射液的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道和不良反應(yīng)治療措施等內(nèi)容。

1.2.3 制定干預(yù)措施 臨床藥師為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，對丹紅注射液的臨床使用制定了干預(yù)措施，包括針對配液時間對護(hù)士進(jìn)行培訓(xùn)，要求護(hù)士嚴(yán)格按照“即配即用”的配液原則，盡量縮短配液時間，配液后及時給患者使用;針對適應(yīng)證、用量用法及聯(lián)合用藥3個因素對醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)，要求醫(yī)生從辨證論治的中醫(yī)理論出發(fā)，嚴(yán)格按照說明書中提到的適應(yīng)證、用量用法及聯(lián)合用藥的要求進(jìn)行診治。

1.2.4 填寫篩選卡 對使用丹紅注射液的患者填寫由不良反應(yīng)中心統(tǒng)一印制的《丹紅注射液上市后安全性再評價(jià)篩選卡》，篩選卡內(nèi)容包括:患者基本情況、主訴、中(西)醫(yī)診斷、舌脈象、過敏史、用藥情況(用藥時間、批號合并用藥情況等)、觀察結(jié)果(是否出現(xiàn)不良反應(yīng)、不良反應(yīng)癥狀)。臨床藥師將有過敏體質(zhì)、年齡偏大的患者作為重點(diǎn)觀察對象，每日進(jìn)行病房觀察，判斷不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.5 觀察時間 從用藥開始至用藥后12 d為觀察期。給藥開始后的30 min內(nèi)由調(diào)查員進(jìn)行密切觀察，觀察患者是否有不良反應(yīng)發(fā)生，30 min后由醫(yī)護(hù)人員定期檢查的方法進(jìn)行觀察，觀察期出院的患者通過電話隨訪，如發(fā)生不良反應(yīng)及時進(jìn)行處置。觀察期間同時接受病人主動反饋的情況。

1.2.6 判斷標(biāo)準(zhǔn) 藥品的用藥劑量、適應(yīng)證及給藥間隔、給藥速度及聯(lián)合用藥的合理性均以說明書為準(zhǔn)，另外參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道;患者的情況包括入院診斷、過敏史等以病歷記錄為準(zhǔn);不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn):以說明書、《臨床不良反應(yīng)大典》及參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道;療效判斷標(biāo)準(zhǔn):以患者使用后癥狀的改變及實(shí)驗(yàn)室檢查判斷有效或無效。

1.2.7 不良反應(yīng)處置 在觀察期間未發(fā)生不良反應(yīng)的患者，即觀察結(jié)束。發(fā)生不良反應(yīng)的病例納入病例組，臨床藥師填寫《丹紅注射液上市后再評價(jià)監(jiān)測表》(病例組)，同時選擇一個陰性對照病例為對照組，并填寫《丹紅注射液上市后再評價(jià)監(jiān)測表》(對照組)。

1.2.7.1 病例組納入標(biāo)準(zhǔn) 符合丹紅注射液的適應(yīng)證且使用丹紅注射液的病人;出現(xiàn)與丹紅注射液有關(guān)的不良反應(yīng)或懷疑不良反應(yīng)。

1.2.7.2 對照組納入標(biāo)準(zhǔn) 與病例組同期(±7 d)使用丹紅注射液的患者;未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng);與病例組原患疾病相同。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 患者科室、性別情況見表1。

表1 患者科室及性別分布情況

2.2 患者年齡分布 ＜50歲96例;50～59歲242例;60～69歲 369例;70～79歲 373例;≥80歲134例。

2.3 患者用藥時間 用藥日數(shù)＜7 d 179例;7～14 d 1 003例;＞14 d 32例。

2.4 溶媒 見表2。

表2 各科室使用溶媒情況 例

2.5 應(yīng)用丹紅注射液的治療目的 見表3。

2.6 單次用量情況 每次用量20 ml 182例;30 ml 361例;每次40 ml 671例。

2.7 滴速情況 滴速30滴/min 192例;40滴/min 1 012例;45滴/min 10例。

表3 丹紅注射液治療目的 例

2.8 丹紅注射液各批次使用情況及不良反應(yīng)觀察結(jié)果 本次觀察共涉及38個批次的藥品，觀察過程中，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

中藥注射劑是從傳統(tǒng)中藥發(fā)展衍變出的新制劑，但隨著中藥注射劑在臨床廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)事件不斷出現(xiàn)，如葛根素、清開靈、魚腥草等中藥制劑所引起的不良反應(yīng)均具有較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和較高的病死率［3］，導(dǎo)致人們對中藥注射劑的安全性產(chǎn)生質(zhì)疑。引發(fā)中藥安全性事件的原因主要有:產(chǎn)品質(zhì)量問題，中藥本身不良反應(yīng)和臨床不合理應(yīng)用。丹紅注射液主要成分為丹參、紅花，有活血化瘀，通脈舒絡(luò)功能，用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)。

觀察結(jié)果可見，1 214例患者分別來自心病科、腦病科和綜合內(nèi)科，主要治療方向?yàn)楦纳蒲h(huán)、改善供血、活血化瘀，以上三類占使用情況的97%，故以上病例符合丹紅注射液臨床適應(yīng)證，用藥合理。男、女性患者比例無明顯差異。年齡60～79歲患者742例，占觀察例數(shù)的61%，提示用藥以老年患者為主?；颊哂盟?～14 d共1 003例，占82%，提示丹紅注射液臨床治療期以7～14 d為主，符合本次不良反應(yīng)監(jiān)測方法對觀察期規(guī)定的要求。

表2可見，本次觀察中以5%葡萄糖注射液250 ml為溶媒共381例，比例為31%;氯化鈉注射液250 ml共833例，比例為69%。兩組溶媒均未發(fā)生不良反應(yīng)，提示溶媒對丹紅注射液安全性無明顯影響。

丹紅注射液說明書要求使用劑量為20～40 m l/次，本結(jié)果應(yīng)用40 m l患者671例，為55%。提示本次觀察中，臨床使用量主要集中在40 ml/次，符合說明書使用量。輸液時滴速過快，單位時間進(jìn)入體內(nèi)藥物量過多，會增加不良反應(yīng)的發(fā)生［3］，本結(jié)果應(yīng)用40滴/min的患者為1 012例，占83%，30～45滴/min滴速均未發(fā)生不良反應(yīng)，提示注意控制靜脈速度［4］，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本次觀察所涉及的丹紅注射液共38批次，各批次均未見不良反應(yīng)發(fā)生，提示該藥品質(zhì)量穩(wěn)定性較好。

對中藥注射劑進(jìn)行上市后安全性再評價(jià)，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測是保證患者用藥安全的重要舉措。本次觀察丹紅注射液院臨床使用情況，分析相關(guān)數(shù)據(jù)，提示臨床用藥合理，1 214例用藥觀察中未發(fā)生藥品不良反應(yīng)。提示按藥品說明書用藥及中醫(yī)辨證用藥，同時控制滴注速度及注意在丹紅注射液與不同液體間應(yīng)用氯化鈉注射液50 ml沖管等措施有助于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 李靜，鄭新元，楊林娜.臨床醫(yī)師在中藥安全性評價(jià)中的作用.中國藥事，2009，23(5):421

2 屈建.中藥注射劑安全性的再評價(jià).中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6(5):3

3 張冰，吳嘉瑞.關(guān)于中藥注射劑安全性問題的思考.臨床藥物治療雜志，2006，4(6):14

4 李煥德，程澤能.臨床藥學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:333