2型糖尿病的胰島素起始治療

倫德

介紹

糖尿病治療日趨復(fù)雜，醫(yī)生需要在越來(lái)越多的口服制劑和注射制劑上做出選擇，除了需要權(quán)衡每一類降糖藥的優(yōu)缺點(diǎn)，還需要知曉同一類藥物在療效和安全方面的重要差異。事實(shí)上，治療方案的制定需要更加個(gè)體化。例如，在一些已產(chǎn)生耐藥性的長(zhǎng)病程T2D患者，HbA1c（糖化血紅蛋白）不一定要在7.5%以下。

盡管醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施和所推薦的HbA1c水平存在差異，許多調(diào)查表明，太多患者（特別是那些需要胰島素治療的患者）的血糖水平仍高于最保守的指南建議。胰島素治療通常開(kāi)始于病程后期，其中一些患者已經(jīng)歷了多年的高血糖。最近的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群平均HbA1c為7.8%～8.1%，但是，HbA1c值在起始口服降糖藥（OADs）和胰島素治療前分別高達(dá)9%和10%。據(jù)資料顯示，患者和醫(yī)生使用胰島素的障礙包括低血糖和體重增加。注射頻率和復(fù)雜性仍然是患者接受胰島素治療時(shí)最重要的考慮因素。

在T2D患者，最方便最簡(jiǎn)單的胰島素起始治療方法可能是睡前使用基礎(chǔ)胰島素或餐前使用預(yù)混胰島素。雖然大多數(shù)研究支持這一概念，即，目前可用的長(zhǎng)效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物因?yàn)槠漭^低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)而優(yōu)于人胰島素（包括中效人胰島素和預(yù)混人胰島素），但是目前缺乏一個(gè)統(tǒng)一的共識(shí)。因此，這次審查的重點(diǎn)是針對(duì)T2D患者的胰島素起始治療，涉及的胰島素包括長(zhǎng)效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物，涉及的資料包括國(guó)際指南、臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)

目前，胰島素起始治療的兩種最常見(jiàn)的方法是基礎(chǔ)胰島素方案和預(yù)混胰島素方案。雖然許多指南建議胰島素起始治療使用每日2次預(yù)混胰島素注射，但是據(jù)資料，有些患者每日1次預(yù)混胰島素注射就可以達(dá)標(biāo)（2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南建議，根據(jù)患者血糖水平，可選擇每日注射1～2次?！究ⅲ?。方案的選擇歷來(lái)反映了當(dāng)?shù)氐某Ｒ?guī)做法和醫(yī)生的偏好，以及對(duì)患者具體因素（包括空腹血糖、餐后血糖和生活方式等因素）的評(píng)估。然而，有趣的是，很少有研究直接比較基礎(chǔ)和預(yù)混胰島素類似物起始治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果（表1）。

表1 基礎(chǔ)和預(yù)混胰島素起始治療相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)

表2 基礎(chǔ)胰島素相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

表3 預(yù)混胰島素相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

指南

糖尿病相關(guān)指南有很多，其中最有影響力的指南有ADA（美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)）、EASD（歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)）、IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟）、AACE（美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)）、CDA（加拿大糖尿病協(xié)會(huì)）和NICE（英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所）等組織發(fā)布的指南（見(jiàn)表4）。

僅僅在胰島素起始治療方面，各大指南的建議各不相同。最近AACE建議胰島素起始治療共有四種方法：1）每天注射1次基礎(chǔ)胰島素；2）每天注射1次或2次預(yù)混胰島素；3）基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案；4）餐時(shí)胰島素方案。ADA和EASD的聯(lián)合聲明僅僅建議首選基礎(chǔ)胰島素方案。（2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南建議，胰島素起始治療可選擇基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素?！究ⅲ?/p>

每天1次基礎(chǔ)胰島素類似物的起始治療方案優(yōu)勢(shì)是注射次數(shù)少。然而，雖然使用長(zhǎng)效胰島素類似物似乎可以改善夜間肝臟葡萄糖的生產(chǎn)過(guò)剩，但是這對(duì)于一些病程較短的患者而言，可能導(dǎo)致次日整個(gè)白天血糖水平的持續(xù)降低。為了使HbA1c達(dá)標(biāo)，還有必要解決基礎(chǔ)胰島素使用后餐后血糖未達(dá)標(biāo)的情況。在這種情況下，額外注射長(zhǎng)效胰島素不僅對(duì)餐后血糖降低無(wú)用，從理論上講還可能會(huì)導(dǎo)致血漿胰島素水平不斷增加，因此，對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，每天注射1次以上的基礎(chǔ)胰島素可能在臨床優(yōu)勢(shì)方面無(wú)法提供顯著益處。相比之下，預(yù)混胰島素類似物在降低HbA1c方面似乎要優(yōu)于每日注射1次基礎(chǔ)胰島素。

表4 不同糖尿病指南的主要建議

雖然上述提到的指南都承認(rèn)，胰島素類似物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，但是并沒(méi)有都把它作為首選的胰島素起始治療。

臨床實(shí)踐和結(jié)果

雖然HbA1c具體的達(dá)標(biāo)值仍有爭(zhēng)議，但即使是最保守的目標(biāo)值，世界各地的許多患者仍然無(wú)法達(dá)到。從研究報(bào)告估計(jì)，歐洲有45%的患者HbA1c>7.5%，美國(guó)有37%的患者HbA1c>8.0%。最近，來(lái)自英國(guó)的研究數(shù)據(jù)表明，在1997～2007年期間，血糖控制方面的改善非常小。在這項(xiàng)研究中，糖尿病人群的HbA1c只從之前的8.5%改善了0.1%。相對(duì)而言，血壓（改善了約5%）和總膽固醇（改善了25%）的治療更為成功。據(jù)報(bào)道，美國(guó)的狀況類似。ACCORD研究表明，即使在臨床試驗(yàn)中，血糖控制目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)仍然困難重重，強(qiáng)化治療組（這組患者接受了3～5種口服降糖藥，其中約70%的患者還接受了胰島素治療）有的25%患者HbA1c值仍然超過(guò)7.0%。

目前每年大約有5%的糖尿病患者在確診之時(shí)或使用一種OAD之后即起始胰島素治療，而每年因OAD聯(lián)合治療失敗后啟用胰島素治療的患者比例增加到10%。雖然多數(shù)患者在給予胰島素處方時(shí)表現(xiàn)出一定程度的認(rèn)同，但這并不一定意味著患者能夠?qū)崿F(xiàn)有效的自我管理。治療方案的復(fù)雜性與依從性差是治療成功的重要因素。據(jù)報(bào)道，每日1次、每日2次、每日3次的OAD治療方案的依從性分別為79%、66%和38%。另外，在胰島素使用方面，單靠培訓(xùn)計(jì)劃似乎是不夠的。據(jù)Dale等報(bào)道，在接受胰島素起始治療培訓(xùn)計(jì)劃3年后，有33%患者的平均HbA1c水平仍超過(guò)8.0%。這些結(jié)果表明，雖然指南對(duì)患者的管理有積極影響，但是在實(shí)際執(zhí)行方面仍顯不足。

結(jié)論

理想情況下，應(yīng)提供患者具有最少副作用、最少侵入的治療方案。就胰島素治療而言，在以下幾個(gè)方面需要改進(jìn)，包括：治療的認(rèn)可度，治療的依從性和患者的滿意度，較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重增加，良好的血糖控制。此外，和大多數(shù)臨床試驗(yàn)不同，胰島素治療不僅限于26～52周，因此，胰島素起始治療開(kāi)始后也應(yīng)該考慮到生活方式的改變和以后的胰島素強(qiáng)化教育。目前，胰島素起始治療使用長(zhǎng)效胰島素類似物要優(yōu)于預(yù)混胰島素類似物的證據(jù)并不充分。另外，和基礎(chǔ)胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物每日注射1次以上時(shí)更容易獲得理想的血糖控制。總之，胰島素治療方案應(yīng)解決復(fù)雜性這個(gè)問(wèn)題，無(wú)論是起始治療還是強(qiáng)化治療都應(yīng)該和患者的生活方式相匹配。

總之，T2D患者的血糖控制還有很大的提升空間。未來(lái)的治療應(yīng)以質(zhì)量更好的臨床證據(jù)為依據(jù)。同時(shí)，國(guó)家和國(guó)際糖尿病組織制定指南時(shí)應(yīng)更仔細(xì)考慮以下內(nèi)容：1）明確性和一致性；2）重視長(zhǎng)病程患者在多種治療方案降糖失敗時(shí)的解決辦法；3）在簡(jiǎn)便易操作、劑量調(diào)整簡(jiǎn)單等方面更多考慮患者的社會(huì)心理因素和依從性。