縫隙連接與腦功能研究進(jìn)展

俞韓嘯，虞燕琴 綜述

縫隙連接與腦功能研究進(jìn)展

俞韓嘯，虞燕琴 綜述

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系，浙江杭州310058)

縫隙連接是一些細(xì)胞間連接通道的聚合物，它能夠讓細(xì)胞間交流一些物質(zhì)，如離子、小分子，并實現(xiàn)交換。目前，在哺乳動物組織中已發(fā)現(xiàn)的縫隙連接蛋白家族大約有20個成員。其中有一半表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中，如星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)某些特定的縫隙連接蛋白。已有大量的研究表明：縫隙連接對于膠質(zhì)細(xì)胞間、星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間，以及神經(jīng)元之間的細(xì)胞間交流是非常重要的，并與維持正常腦功能密切相關(guān)。文中以膠質(zhì)細(xì)胞間和神經(jīng)元之間，以及膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的縫隙連接與腦功能的研究進(jìn)展，作為主題進(jìn)行論述。

縫隙接合部;神經(jīng)膠質(zhì)/細(xì)胞學(xué);腦;神經(jīng)元;縫隙連接;膠質(zhì)細(xì)胞;腦功能

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2012，41(6):696-702.］

縫隙連接是一種膜通道，幾乎存在于哺乳動物的所有細(xì)胞之間。它可以讓小于1kDa的分子或離子通過，從而使相互連接的兩個細(xì)胞之間完成物質(zhì)交換和信息交流?？p隙連接可存在于兩種相同類型的細(xì)胞間，也能連接兩種不同類型的細(xì)胞，同時每種細(xì)胞都能表達(dá)一種以上的縫隙連接蛋白?？p隙連接由12個亞基(縫隙連接蛋白)聚集成簇，而每個亞基又由6個接合質(zhì)(connexon)形成六聚體結(jié)構(gòu)。經(jīng)過幾十年大量的研究發(fā)現(xiàn)，縫隙連接的真實的一面被漸漸揭開:在大腦中，特定類型的細(xì)胞能夠表達(dá)特定類型的縫隙連接蛋白，并且，這些表達(dá)的縫隙連接蛋白的作用都是與細(xì)胞所在區(qū)域的功能相符合的［1］。這些通道所形成的電突觸不僅能夠使細(xì)胞間的離子進(jìn)行直接交換，而且也能讓新陳代謝和第二信使分子進(jìn)行交換。而信號分子的交換對于膠質(zhì)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的長短程信號接收顯得尤為重要。腦中的縫隙連接能使相連的兩個細(xì)胞之間的突觸傳遞加快，同時能使該群細(xì)胞的電或機(jī)械性的輸出得到合適的調(diào)節(jié)。縫隙連接的另外一個重要功能是:使一群細(xì)胞中的新陳代謝需求得到共享，從而緩沖營養(yǎng)物質(zhì)和信號分子的空間梯度。近來對于膠質(zhì)細(xì)胞間縫隙連接的研究證明:在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞對縫隙連接蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)，可以改變相鄰兩個細(xì)胞的互相交流。隨著對縫隙連接的研究的深入，縫隙連接對于神經(jīng)細(xì)胞以及腦功能的真正意義也漸漸為人所熟知。故作者以膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元相關(guān)的縫隙連接與腦功能的研究進(jìn)展作為主題進(jìn)行論述。

1 腦內(nèi)的縫隙連接蛋白

到目前為止，在大鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的縫隙連接蛋白多達(dá)15種，分別是 α群:Cx33、Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46、Cx50、Cx57 和 β 群:Cx26、Cx30、Cx30.3、Cx31、Cx31.1 和 Cx32，以及最近發(fā)現(xiàn)由神經(jīng)元表達(dá)的γ群——Cx36。α和β群主要表達(dá)在膠質(zhì)細(xì)胞間［2］，所有這些縫隙連接蛋白都是由同一基因家族所編碼的。其中大約有 9種縫隙連接蛋白:Cx26、Cx32、Cx33、Cx36、Cx37、Cx40、Cx43、Cx45 在神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)［1］。目前對于縫隙連接蛋白基本的三維結(jié)構(gòu)也有較形象、清楚的了解，從早期低分辨率的顯微鏡到高分辨率的電子顯微鏡，并以這些實驗數(shù)據(jù)為依據(jù)構(gòu)建出了縫隙連接的三維模擬結(jié)構(gòu)，這都有了長足的進(jìn)步［3］。各種不同的縫隙連接蛋白都有各自不同的功能性質(zhì)，如:電壓敏感性、滲透性等。細(xì)胞類型不同而表達(dá)的縫隙連接蛋白也會不同，縫隙連接蛋白在細(xì)胞分裂、分化過程中表達(dá)的改變對于腦的生理功能是非常重要的。

不同的縫隙連接蛋白對信號分子、第二信使等一些小分子物質(zhì)的通透性也是不同的，它們具有對某些分子通透的特異性。在細(xì)胞的發(fā)育過程中，細(xì)胞所分泌的縫隙連接蛋白也有所不同，不同種類的縫隙連接蛋白之間可能存在相互各異的交流方式［4］。有些細(xì)胞可特定表達(dá)某些縫隙連接蛋白，因此縫隙連接蛋白也可作為這些細(xì)胞的標(biāo)記物，如Cx30和Cx43可作為星型膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物，Cx32和Cx45則可作為少突膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物，而Cx26則特定表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦膜組織中，但是對于其研究卻較少［5］。新的證據(jù)表明膠質(zhì)細(xì)胞也能分泌神經(jīng)元特異性的縫隙連接蛋白，這些蛋白可以作為神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的溝通橋梁［6］。一般將存在于神經(jīng)元之間的縫隙連接也稱作電突觸，這種縫隙連接是一種離子流和小分子的互補(bǔ)通路，還能介導(dǎo)一群神經(jīng)元細(xì)胞波峰活動的同步化［7］。但現(xiàn)在越來越多的研究也表明縫隙連接與電突觸并不是相互獨立的，它們之間存在著緊密聯(lián)系。

2 膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接及其功能

目前研究較多的幾種縫隙連接蛋白，主要存在于兩種膠質(zhì)細(xì)胞中:星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。但是縫隙連接的交流并不是只局限于星型膠質(zhì)細(xì)胞與星型膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞之間，它們也存在于這兩種甚至其它兩種不同的細(xì)胞之間［6］。由于之前的研究認(rèn)為，星型膠質(zhì)細(xì)胞主要起緩沖神經(jīng)元周圍鉀離子濃度的作用，因此其縫隙連接被假定為一條用于分配鉀離子的直接通路。雖然目前有大量報道，星型膠質(zhì)細(xì)胞的縫隙連接廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，但是對于它們異質(zhì)性(即由兩種不同縫隙連接蛋白組成)的功能意義仍不是十分清楚［1］。

2.1 膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接蛋白 現(xiàn)在已經(jīng)基本確定，星型膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)了connexin43(Cx43)。Cx43廣泛又異質(zhì)性地分布于大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，也是成年大鼠腦中主要的縫隙連接蛋白。Cx43的異質(zhì)性更主要集中在神經(jīng)元胞體、樹突、突觸小泡周圍。星型膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的Cx43不論在體內(nèi)還是體外培養(yǎng)環(huán)境下都能很好的進(jìn)行連接。但是，Cx43的表達(dá)水平和連接強(qiáng)度是和星型膠質(zhì)細(xì)胞所在大腦區(qū)域有關(guān)的，如海馬的Cx43在表達(dá)水平和強(qiáng)度上都要高于皮層的。Cx43蛋白一般有1～3 h的半衰期，但是尚不清楚它是如何維持自身更新的過程。最近的研究認(rèn)為，蛋白激酶 B(Akt)能夠控制Cx43的穩(wěn)定，對于Cx43自身穩(wěn)定有較大作用［8］。也有研究發(fā)現(xiàn)，Cx43蛋白基因敲除小鼠的星型膠質(zhì)細(xì)胞，會表達(dá)另外的縫隙連接蛋白，如Cx45，以補(bǔ)償Cx43蛋白缺失的作用。另外一種大型膠質(zhì)細(xì)胞——少突膠質(zhì)細(xì)胞，則主要表達(dá)Cx32，而它在表達(dá)范圍上不及Cx43廣泛。在成年哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Cx32蛋白主要存在于髓鞘的郎飛氏結(jié)處［9］。但是與少突膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的縫隙連接卻很多，曾有人觀察到，單個少突膠質(zhì)細(xì)胞的胞體能連接100個以上的縫隙連接［2］，而幾乎所有的與少突膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的縫隙連接都是異質(zhì)性的，它們大多是和星型膠質(zhì)細(xì)胞連接形成，單純的少突膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接則比較少見。Cx32蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞與星型膠質(zhì)細(xì)胞連接上的不勻稱性也說明:少突膠質(zhì)細(xì)胞多與星型膠質(zhì)細(xì)胞形成縫隙連接，這也與Cx32和Cx45由少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，但是沒有表達(dá)Cx43，星型膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)了 Cx43和 Cx30蛋白，但是沒有表達(dá)Cx32這些實驗證據(jù)相一致。

2.2 膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接功能 因為縫隙連接能夠使一些離子或小分子物質(zhì)通過，它具有了膠質(zhì)細(xì)胞間直接交流的形態(tài)基礎(chǔ)，因此它也組成了膠質(zhì)細(xì)胞間信號通路。盡管膠質(zhì)細(xì)胞不能像神經(jīng)元一樣形成動作電位，也沒有動作電位，但由于縫隙連接蛋白通道的存在，能夠使膜電位的改變從一個細(xì)胞傳遞到相鄰的另一個細(xì)胞。特別對于星型膠質(zhì)細(xì)胞，它已有多種方式改變細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度，從而像神經(jīng)元一樣能夠感應(yīng)細(xì)胞外的刺激，并做出相應(yīng)變化，這種變化還能從單個星型膠質(zhì)細(xì)胞傳遞到鄰近的多個細(xì)胞。也有研究報道了，在沒有連接的兩個細(xì)胞間，這種以鈣波形式的傳遞會在兩個細(xì)胞未連接處速度減慢甚至停止［10］。

Cx43除了具備普通縫隙連接蛋白的正常功能外，還具備了一些特殊功能:如Cx43與一些炎癥疾病有關(guān)，它參與了神經(jīng)系統(tǒng)炎癥過程中星型膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的縫隙連接的交流［11］，但是也有研究認(rèn)為，在炎癥過程中雖然細(xì)胞通透性升高了，但縫隙連接功能并沒有被抑制，反而膠質(zhì)細(xì)胞間通過異質(zhì)性的Cx43蛋白達(dá)到了更多的細(xì)胞交流［12］。

膠質(zhì)細(xì)胞在過去一直被認(rèn)為是對神經(jīng)元起支持和供給作用，并具有電惰性，但隨著對它們的研究的深入，膠質(zhì)細(xì)胞其實有許多更重要的功能。膠質(zhì)細(xì)胞的多種重要功能都是由縫隙連接的作用而體現(xiàn)的。譬如，星型膠質(zhì)細(xì)胞的終足(endfeet)包裹著血管，提供神經(jīng)元營養(yǎng)物質(zhì)，而星型膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接更有利于其靠近脈管結(jié)構(gòu)［13］。也有證據(jù)表明在血管收縮或擴(kuò)張時，星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度會上升［14-15］。這與縫隙連接的半通道對血流調(diào)節(jié)的功能相似［16］。而且，縫隙連接也被認(rèn)為在髓鞘的產(chǎn)生和維持上起著重要作用［17］。也有報道指出，海馬中的星型膠質(zhì)細(xì)胞的縫隙連接，能夠加速鉀離子的清除，并在神經(jīng)元被激動同時限制鉀離子的堆積［18］。

通過縫隙連接的膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在整個大腦回路中起著重要作用:它們能綜合神經(jīng)元信號，釋放鈣離子并興奮，從而達(dá)到傳遞信息的作用［19-20］。同時，在激動的星型膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣離子實際上能促使許多興奮性神經(jīng)元分子的釋放，如谷氨酸［21］。通過縫隙連接形成的膠質(zhì)細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)的形狀和范圍也會受包括發(fā)育階段等因素的影響，在出生第一周動物的海馬和皮層，星型膠質(zhì)細(xì)胞間的縫隙連接會增加［22］。同時神經(jīng)元的活動也會調(diào)節(jié)者該網(wǎng)絡(luò)的形狀和范圍。如果大腦神經(jīng)元遭受某些傷害時，星型膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)又會發(fā)生某些重構(gòu)，有報道稱在癲癇發(fā)作時，不同于Cx36蛋白，鄰近星型膠質(zhì)細(xì)胞會交錯成“混合領(lǐng)域”從而影響整個星型膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)［23］。

3 神經(jīng)元之間的縫隙連接及其功能

縫隙連接不僅僅存在于膠質(zhì)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞之間，也存在于神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間，甚至其中有部分縫隙連接蛋白是由神經(jīng)元表達(dá)的。隨著電子顯微鏡和凍蝕法等技術(shù)的進(jìn)步，對于神經(jīng)元之間縫隙連接的電生理和形態(tài)學(xué)研究也越來越多，即使在成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，仍有神經(jīng)元的縫隙連接廣泛存在［7，24-25］。

3.1 神經(jīng)元之間的縫隙連接 神經(jīng)元之間的縫隙連接提供了一種簡單的信號分子傳遞機(jī)制，這相比化學(xué)突觸的復(fù)雜化學(xué)遞質(zhì)的釋放顯得更方便有效［26］。神經(jīng)元間的縫隙連接也能夠在樹突與樹突之間，或者軸突與軸突之間，甚至樹突和胞體之間。在電或混合型的突觸中的縫隙連接可能會對神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)產(chǎn)生同步性的改變，如在海馬中的錐體神經(jīng)元之間的縫隙連接會有助于同步神經(jīng)元活動的產(chǎn)生［27］。

在過去幾年，超微結(jié)構(gòu)的證據(jù)顯示在海馬和皮層的中間神經(jīng)元與錐體細(xì)胞擁有縫隙連接。之后更多的研究表明，海馬錐體神經(jīng)元和齒狀回顆粒細(xì)胞的電信號相互傳導(dǎo)需要通過縫隙連接［28］。之前一直認(rèn)為皮層的錐體神經(jīng)元之間是有連接的，但一直少有電生理的證據(jù)表明在皮層中間神經(jīng)元之間是否也存在連接。最近的研究結(jié)果顯示，在皮層中間神經(jīng)元之間存在電信號的連接，說明這種神經(jīng)元群體具有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)［29］。

到目前為止，基本確定的神經(jīng)元縫隙連接蛋白主要有 Cx36、Cx45、Cx57，而對 Cx36的研究開始較早，了解的也較為全面。Cx36是由神經(jīng)元主要表達(dá)的一類特殊的縫隙連接蛋白。通過對表達(dá)Cx36細(xì)胞的標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，被標(biāo)記細(xì)胞在皮層的各個層之間分布不一，在表層(1層)分布較少，而在4～6層則分布較密集。這與之前普遍的認(rèn)識相一致:即在出生后早期，皮層的神經(jīng)元主要通過縫隙連接的方式進(jìn)行交流，并且這種方式要優(yōu)于化學(xué)遞質(zhì)的傳遞。表達(dá)Cx36的神經(jīng)元細(xì)胞在皮層的分布的分散程度，也恰恰說明神經(jīng)元表達(dá)功能性縫隙連接的能力要比之前認(rèn)識的更強(qiáng)大。另外皮層的Cx36與某些疾病也有關(guān)系，如癲癇。有研究稱通過阻斷神經(jīng)元的Cx36通道，能夠抑制大鼠皮層的癲癇發(fā)作，對于活躍的癲癇灶點也有抗驚厥作用［30］。Cx36在海馬神經(jīng)元中的表達(dá)則證明了:類似γ頻率的震蕩波不能在縫隙連接不接觸的兩個單元之間直接傳遞［31-32］。在Cx36基因敲除的小鼠上的研究認(rèn)為，因Cx36蛋白的缺失而阻斷了γ頻率震蕩的傳播，使電信號減弱了［33］。通過對Cx36蛋白表達(dá)量的研究發(fā)現(xiàn):Cx36的蛋白表達(dá)量與其功能的多樣性有密切關(guān)系，這同時也促進(jìn)了對哺乳動物各個腦區(qū)Cx36蛋白功能的更深入的研究［34］。

3.2 神經(jīng)元之間的縫隙連接的功能 現(xiàn)在認(rèn)為神經(jīng)元之間的縫隙連接通道主要功能是:通過使一大塊區(qū)域的神經(jīng)元在不同頻率波段的某種活動發(fā)生同步化，而這一功能也被認(rèn)為構(gòu)成了包括學(xué)習(xí)與記憶等感覺處理功能在內(nèi)的基礎(chǔ)。盡管興奮性或抑制性的化學(xué)通路已經(jīng)足夠滿足同步震蕩活動，但是有研究發(fā)現(xiàn)在缺少縫隙連接的地方，這種精細(xì)的活動還是減少了［25］。在海馬的錐體神經(jīng)元之間存在連接樹突的縫隙連接，也有軸突之間的縫隙連接，而γ波則主要依賴錐體神經(jīng)元軸突-軸突的縫隙連接，或者中間神經(jīng)元的樹突-樹突之間的縫隙連接。相較于海馬的神經(jīng)元縫隙連接，通過藥理學(xué)的實驗證明，縫隙連接對于興奮性或抑制性的信號輸入，并產(chǎn)生節(jié)律性或同步性的震蕩波是十分必要的［25］。在視網(wǎng)膜中的縫隙連接有著更為復(fù)雜的連接和調(diào)控，每個縫隙連接由5種不同類型的神經(jīng)元相互間連接形成，這種縫隙連接受到自然節(jié)律光照的調(diào)節(jié)，同時它又能激活細(xì)胞內(nèi)的信號通路［35］。也有新的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的縫隙連接會受到谷氨酸的調(diào)控，并且在神經(jīng)元損傷引起的細(xì)胞死亡方面起著重要作用［36］。

高頻振蕩(100-600Hz)在記憶形成過程中發(fā)揮重要作用［37］。在Cx36基因敲除的小鼠海馬腦片上記錄到的高頻振蕩減小。行為學(xué)研究表明，Cx36基因敲除的小鼠在運動平衡和行為上與普通小鼠沒有區(qū)別，但是在區(qū)別新舊事物上則明顯不如正常小鼠［26］。說明縫隙連接與重要腦功能如學(xué)習(xí)記憶有密切關(guān)系。

縫隙連接在癲癇急性發(fā)作方面的作用一直是近年來研究的重點，一般認(rèn)為通過藥物抑制縫隙連接具有抗驚厥等作用。通過藥理學(xué)的方法阻斷GABAa受體后，引起了縫隙連接的表達(dá)和功能的上升，同時也增加了癲癇樣放電，說明縫隙連接在癲癇的引起過程中起到重要的作用［38］。目前國內(nèi)外不少實驗室的研究發(fā)現(xiàn)，特異敲除某些縫隙連接蛋白后，能減少癲癇的發(fā)作，提示縫隙連接在癲癇的發(fā)作和開發(fā)新型癲癇藥物上有重要作用。在Cx36基因敲除的小鼠腦片上研究發(fā)現(xiàn)，由4-AP誘發(fā)的癲癇樣放電有所減小，在海馬腦片上的同步銳波和高頻振蕩(高頻振蕩是癲癇急性發(fā)作的一個標(biāo)志)都有所減小。以上研究結(jié)果表明腦內(nèi)的縫隙連接參與產(chǎn)生異常的腦功能如癲癇。

4 膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的縫隙連接及其功能

對于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間存在廣泛的縫隙連接的假說由來已久，但是實際能證明這種連接真實存在的證據(jù)卻并不多。之前也有人通過電生理和免疫組織化學(xué)等方法提示，在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間可能存在的縫隙連接，但這對于需要深入研究這種縫隙連接還是顯得十分勉強(qiáng)。目前，對神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間縫隙連接研究較多的是針對神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞之間的。

4.1 膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的縫隙連接 在膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間一般認(rèn)為有兩種連接方式，一種是以化學(xué)突觸的方式連接，另外一種就是通過縫隙連接進(jìn)行交流。有研究稱在發(fā)育的早期，膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間以縫隙連接的方式交流較多，并且提示了膠質(zhì)細(xì)胞通過改變其表達(dá)的縫隙連接蛋白以影響神經(jīng)元的興奮性反應(yīng)［39］。有人報道，通過電生理對神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞的記錄，與對縫隙連接的超微結(jié)構(gòu)的分析，試圖證明這種連接的存在，而且組成的縫隙連接蛋白可能是Cx26和Cx32，但是由于本身技術(shù)局限性和人們對通過金滴染色方法準(zhǔn)確性的質(zhì)疑，使其結(jié)果難以令人信服［40］。同時也有人做過類似的實驗，但是并不能驗證在星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間存在縫隙連接蛋白［6］。

4.2 膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的縫隙連接功能星型膠質(zhì)細(xì)胞的縫隙連接交流需要鈣離子的動態(tài)平衡，而鈣離子是單向地從星型膠質(zhì)細(xì)胞流向神經(jīng)元的［1］。最近有研究認(rèn)為，鈣波從星型膠質(zhì)細(xì)胞傳遞需要細(xì)胞釋放鈣依賴性的谷氨酸，之后被傳遞到神經(jīng)元的谷氨酸受體，從而引起神經(jīng)元的興奮［41］。這之間就需要神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的縫隙連接的參與。另外也有報道稱，在這種縫隙連接處檢測到了電流，作者還認(rèn)為這種縫隙連接還參與了神經(jīng)元的分化過程［25］。同時對神經(jīng)元是否與星型膠質(zhì)細(xì)胞連接交流兩種情況比較，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡數(shù)目表現(xiàn)出明顯差異，說明星型膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的縫隙連接似乎對神經(jīng)元的保護(hù)也起到了一定作用［42］。這些證據(jù)說明，星型膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間可能通過縫隙連接相互影響的。

5 結(jié)語和展望

綜上所述，以膜蛋白聚集形成的縫隙連接通道，從最初的被認(rèn)為沒有選擇性的小分子通道，到之后大量的實驗證據(jù)證明其可能具有電突觸的性質(zhì)與功能;從最早發(fā)現(xiàn)的十幾種縫隙連接蛋白，到現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)二十多種;從縫隙連接可能只存在于同種膠質(zhì)細(xì)胞之間的連接，到不同質(zhì)的縫隙連接，到現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元也能表達(dá)某些縫隙連接蛋白，并且能夠與膠質(zhì)細(xì)胞形成縫隙連接;縫隙連接的研究取得了長足的進(jìn)步，也為以后縫隙連接的更深入的研究鋪平了道路。

但是關(guān)于縫隙連接更多的功能與作用，我們目前知道的還是比較淺顯，缺乏足夠而有力的實驗證據(jù)來證實。如縫隙連接通道在分子擴(kuò)散方面僅僅起到的是通道的作用，還是具有某種開關(guān)式的調(diào)節(jié)方式?某些縫隙連接蛋白在出生早期和成年有不同的表達(dá)形式，那么它們是如何受調(diào)控的?縫隙連接蛋白在神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間，以及整個膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)之間又起了什么重要的作用?以上種種都是需要我們今后去探索的。為了解決這些問題，除了常規(guī)的方式方法外，還要利用轉(zhuǎn)基因老鼠，定點或者組織特異性敲除某些縫隙連接的表達(dá)基因，從而針對性地研究該基因相對應(yīng)的縫隙連接蛋白的功能。另外，我們也需要積極尋找新的、更精密的實驗手段，如利用激光共聚焦顯微鏡與在體電生理技術(shù)相結(jié)合的方式來研究膠質(zhì)細(xì)胞與縫隙連接的功能［32］。隨著技術(shù)的進(jìn)步，和大量實驗證據(jù)的發(fā)現(xiàn)，我們對縫隙連接的功能和作用會有一個全新全面的認(rèn)識。

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Gap junction and function of brain

YU Han-xiao，YU Yan-qin
(Department of Physiology，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310058，China)

Gap junction is the aggregate of some intercellular channels，which allows ions and small molecules to transport or transfer between cells.There are about 20 proposed members of the connexin family found in mammalian tissues now，and more than 10 reported are expressed in the nervous system.The astrocytes and oligodendrocytes express some specific connexins.In the present article，we review the recent literatures to illustrate the importance of gap junction for the intercellular communication between glial cells，astrocytes and neurons，and neuronal cells，which is crucial for brain functions.

Gap junctions;Neuroglia/cytology;Brain;Neurons;Gap junction;Glia;Brain function

R 338

A

1008-9292(2012)06-0696-07

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2012.06.015

2012-02-28

2012-05-07

國家自然科學(xué)基金資助項目(30870834);浙江省自然科學(xué)基金項目(Y2110057)

俞韓嘯(1987-)，男，碩士生，從事神經(jīng)生理學(xué)研究.

虞燕琴(1971-)，女，博士，副教授，碩導(dǎo)，從事神經(jīng)生理學(xué)研究;E-mail:yanqinyu@zju.edu.cn

［責(zé)任編輯 張榮連］