活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞生成Aβ對(duì)阿爾茨海默病的影響

在阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機(jī)制中，Aβ起著中心作用。盡管神經(jīng)元是大腦中Aβ的主要來源，但星型膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量至少是神經(jīng)元的5倍，因此在AD中星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的Aβ，即使是低水平的，也起著重大的作用。此外，活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞可使Aβ生成明顯增加。位點(diǎn)APP裂解酶1(BACE1)裂解APP導(dǎo)致發(fā)Aβ的生成。為了探索是否促炎癥細(xì)胞因子或者Aβ42能增加星型膠質(zhì)細(xì)胞BACE1、APP以及β分泌酶加工過程的水平，闡明Aβ生成的前反饋機(jī)制，美國科學(xué)家對(duì)小鼠初級(jí)星型膠質(zhì)細(xì)胞用LPS、TNFα、IFNγ及IL－1β予以聯(lián)合刺激，觀察內(nèi)源性BACE1，APP及分泌性Aβ的水平，并分析激活的星型膠質(zhì)細(xì)胞中JAK和iNOS的信號(hào)傳導(dǎo)通路。另外，用Aβ42處理C578L/6J或者Tg2576小鼠星型膠質(zhì)細(xì)胞檢測BACE1、APP和APPsβ sw的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TNFα+IFNγ顯著提高了星型膠質(zhì)細(xì)胞BACE1、APP以及分泌的Aβ40的水平。BACE1和APP的提高在早期屬于轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，而長期的TNFα+IFNγ處理則屬于轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控。盡管TNFα+IFNγ的刺激導(dǎo)致星型膠質(zhì)細(xì)胞BACE1蛋白有大約4倍的增長，BACE1 mRNA水平卻顯著減少，提示后轉(zhuǎn)錄機(jī)制作用的存在。除了抑制JAK阻斷APP的增加外，抑制iNOS和JAK并沒有減少由TNFα+IFNγ刺激導(dǎo)致的星型膠質(zhì)細(xì)胞中BACE1、APP和Aβ40的增高。Aβ42明顯增加了星型膠質(zhì)細(xì)胞中BACE1、APP和APPsβsw的水平，其機(jī)制至少部分是通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。以上結(jié)果提示細(xì)胞因子包括TNFα和IFNγ均能增加內(nèi)源性BACE1、APP和Aβ的水平，并促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞中淀粉樣前體蛋白的形成。Aβ42能增加星型膠質(zhì)細(xì)胞BACE1、APP的水平和β－分泌酶的加工過程。由于星型膠質(zhì)細(xì)胞在數(shù)量上大大高于神經(jīng)元，細(xì)胞因子和Aβ42促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生Aβ的前反饋機(jī)制可能是AD發(fā)病過程中引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)的Aβ的重要來源。