晚期限局性非小細胞肺癌替吉奧順鉑同步調強放療的效果觀察

梁 華，賀文茜，張海梅，張清山

非小細胞肺癌是目前世界主要癌癥病死原因之一，對于不可切除的晚期限局性非小細胞肺癌的標準治療模式是同步放化療。但是此種聯(lián)合方案往往產生相當嚴重的不良反應，如骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等，從而影響了患者的治療依從性，延長了治療時間，增加了經濟負擔。替吉奧是一種由替加氟、吉美嘧啶 （CDHP）及奧替拉西鉀（OXO） 按照 1∶0.4∶1 組成的新型口服抗腫瘤藥物[1]。大量Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究已經證實，替吉奧對多種實體瘤具有明顯的抑制作用，如胃癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌，包括肺癌[2]。有文獻報道替吉奧具有明顯的放療增敏作用[3]。本文旨在觀察替吉奧聯(lián)合順鉑同步調強適形放療治療晚期限局性非小細胞肺癌療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 42例于2010-10～2011-03就診筆者所在醫(yī)院的初治無法手術或不愿手術的Ⅲ期NSCLC患者。其中男26例，女16例；年齡32～78歲，中位年齡54歲。非鱗癌19例，鱗癌20例，其它3例。所有患者符合以下臨床特征：均經病理學確診，PS評分0～2，有明確的可測量病灶，預計生存期大于3個月，無嚴重的臟器功能損害，具體見表1。所有患者化療前均進行基線測定，包括經CT或MRI測得的初始病灶大小，血常規(guī)，肝腎功，血凝常規(guī)等。

1.2 治療方法 ①化療：所有患者均接受替吉奧聯(lián)合順鉑（SP）化療：替吉奧（商品名:蘇立，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150），根據體表面積調整劑量：40mg，BSA<1.25m2；50mg，BSA 1.25～1.5m2；60 mg，BSA>1.5 m2，口服 2 次/d，d1～14，聯(lián)合順鉑25mg/m2靜脈滴注1次/d，d1～3化療，每3周重復；②放療：于第1周期開始同步行胸部調強放療，患者空腹4～6 h后行胸部螺旋CT或PET-CT強化掃描定位，掃描層厚3～5mm，掃描范圍上至下頜骨下緣，下到膈肌下緣，Precise計劃治療系統(tǒng)勾畫靶區(qū)，根據影像解剖結構逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）包括原發(fā)病灶及縱隔轉移淋巴結；臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV外放 0.8 cm，計劃靶體積（planning target volume，PTV）為CTV各方向外放1.0～1.5 cm。勾畫臨近重要臟器使脊髓最大受量≤45Gy，雙肺V20≤25%，心臟V40≤20%，食管 V50≤15%。 放療劑量 DT58～66Gy/29～33 F。同步放化療結束后再行2周期SP方案鞏固化療。

表1 42例患者的一般臨床資料

1.3 評價標準 同步放化療及鞏固化療結束后進行療效評價。化療近期療效評價根據實體瘤評價標準RECIST1.0分為：完全緩解 （CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進展（PD），并以 CR+PR 計算客觀有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。治療不良反應按照CTCAE3.0分級標準進行評判。中位隨訪期為15個月，進一步計算無進展生存期（PFS）及1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用χ2檢驗分析有效率間的統(tǒng)計學差異，用Kaplan-Meier法估計無進展生存率。所有統(tǒng)計采用SPSS17.0軟件進行分析。

2 結 果

2.1 治療依從性 42例中有2例（4.8%）在同步放化療階段因不能耐受不良反應而終止觀察（Ⅲ度口腔黏膜炎1例，Ⅲ度放射性食管炎1例）。另有1例（2.4%）因Ⅳ度骨髓抑制延遲化療而失訪。其余39例（92.8%）均完成全程治療。總體依從性良好。

2.2 近期療效 在完成觀察的39例中，CR 1例，PR 26例，SD 7例，PD 5例，有效率為69.2%，疾病控制率為87.2%。其中，鱗癌患者與非鱗癌患者有效率無統(tǒng)計學差異（χ2=0.011，P=0.915）。 見表2。

表2 不同病理類型的有效率

2.3 生存分析 參與觀察的39例中位隨訪期為15個月，中位無進展生存期 （PFS）為11.2個月（95%CI：7.652~14.748），見圖1。 在鱗癌及非鱗癌患者中，中位PFS分別為11.2個月 （95%CI:6.817~15.583）和 10.5 個月 （95%CI:4.670~16.330），Logrank檢驗無統(tǒng)計學差異 （Log-rankχ2=0.790，P=0.374），見圖2。由于觀察時間有限，至本次隨訪結束時，僅6例病死，1年生存率為84.6%，未能統(tǒng)計總生存期，這將于后續(xù)研究中繼續(xù)觀察。

圖1 39例無進展生存率曲線

圖2 不同病理類型無進展生存率曲線

2.4 安全性分析 42例進入同步放化療階段觀察，1例發(fā)生Ⅲ度口腔黏膜炎，1例Ⅲ度放射性食管炎。常見的3～4級毒性反應主要為白細胞下降及粒細胞下降。無放化療相關性致死病例。

40例進入鞏固化療階段觀察，本階段3～4級毒性反應發(fā)生率較低，常見的3～4級毒性反應為貧血，有3例患者發(fā)生放射性肺炎，1例因Ⅳ度白細胞下降延遲化療。如表3所示。

表3 安全性分析

3 討 論

替吉奧膠囊是一種新型的口服5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物，它是由由替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO）按照 1∶0.4∶1 摩爾比組成。替吉奧膠囊有三方面作用機制：替加氟作為5-FU的前體藥物，是替吉奧膠囊的主要抗腫瘤成分，但由于替加氟代謝后所產生的氟尿嘧啶在體內極不穩(wěn)定，容易被正常器官和腫瘤組織中的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）快速降解達85%以上而失活[4]。吉美嘧啶是一種強力的DPD可逆性競爭抑制劑，能有效減緩氟尿嘧啶的分解，在血漿中長期保持高濃度的5-FU水平從而提高抗腫瘤效力。奧替拉西口服吸收后可在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉移酶（OPRT），從而阻斷5-FU磷酸化引起的胃腸道毒性，減輕了替加氟的胃腸道不良反應。

與胃、腸、乳腺等器官相比，肺組織中DPD活性最高[5]。體外研究表明，5-FU和卡培他濱對肺癌細胞株的抗腫瘤療效隨著DPD活性升高而降低，而替吉奧作為復方制劑，能有效抑制DPD活性，故其抗腫瘤療效與腫瘤內DPD濃度無關。因而替吉奧膠囊被嘗試用于NSCLC的治療。

一項Ⅱ期研究證實，替吉奧單藥治療晚期非小細胞肺癌其有效率22%，中位生存時間10.2個月[6]。2010年ASCO會議上發(fā)表的LETS研究顯示，替吉奧聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC中位生存期為15.2個月對13.3個月，1年生存率為57.3%對55.5%，無統(tǒng)計學差別[7]，其療效不亞于標準含鉑兩藥方案。2011年西日本胸部腫瘤協(xié)作組一項多中心Ⅱ期臨床研究（WJTOG3706）顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑聯(lián)合同步放療治療局部晚期NSCLC客觀有效率達84%，1年和2年生存率分別為88%和70%，中位PFS為20個月，3～4級粒細胞下降為26%，血小板下降為9%，3級食管炎9%[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)替吉奧與順鉑聯(lián)合治療非小細胞肺癌在各種組織細胞類型中均有效，這與另一種胸苷酸合成酶（TS）抑制劑——培美曲塞不同，后者對鱗癌治療效果較差。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合順鉑聯(lián)合同步調強放療治療晚期限局性NSCLC療效確定，不良反應較小，且口服給藥方便，患者依從性較好，尤其對老年患者或體質差的患者是一種較為安全的治療選擇。

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