固體分散技術(shù)制備人參強(qiáng)心滴丸的最佳工藝研究

王捧英 陳 琳 武朝陽(yáng) 李春花 張一昕

1.河北醫(yī)科大學(xué)西山校區(qū)藥劑教研室，河北石家莊 050200；2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，河北石家莊 050091；3.河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北石家莊 050091

人參強(qiáng)心滴丸由人參、丹參、生地、蟾酥等四味中藥組成，是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下結(jié)合臨床實(shí)踐篩選的有效方藥。具有益氣養(yǎng)陰，活血強(qiáng)心的功效，對(duì)充血性心力衰竭具有良好的治療效果。將中醫(yī)臨床有效驗(yàn)方開(kāi)發(fā)制成中藥新制劑，一直是藥劑工作的重要任務(wù)。因此，本實(shí)驗(yàn)采用固體分散技術(shù)，以親水性載體PEG類作基質(zhì)對(duì)人參強(qiáng)心滴丸制備工藝進(jìn)行研究，并對(duì)影響滴丸成型工藝的因素進(jìn)行考察，期望得到質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高、便于臨床應(yīng)用的人參強(qiáng)心滴丸新制劑。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

滴丸器及梯度冷卻裝置（自行設(shè)計(jì)，包括：滴丸器、恒溫箱、冷凝柱），F(xiàn)A2004電子天平（上海精密儀器有限公司），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠，RE-52型），超級(jí)恒溫器CS501-3C（重慶市四達(dá)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司），電子恒溫水浴鍋（天津市泰斯特儀器有限公司）。

1.2 試劑

PEG 4000（天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心，批號(hào)：110802），PEG 6000（天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心，批號(hào)：200606），液體石蠟（天津市申泰化學(xué)試劑有限公司），二甲基硅油（天津市博迪化工有限公司）。

1.3 藥材

丹參、人參、地黃、蟾酥藥材均購(gòu)于石家莊樂(lè)仁堂藥店，經(jīng)鑒定符合《中國(guó)藥典》2010年版一部項(xiàng)下相關(guān)規(guī)定。

2 方法和結(jié)果

2.1 藥材的提取

依處方比例對(duì)人參、丹參、地黃分別按最佳提取工藝提取，通過(guò)查閱文獻(xiàn)丹參的提取工藝為：8倍量70%乙醇，提取2次，每次1 h[1]。人參的提取工藝為：10倍量70%乙醇，提取3次，每次2 h[2]。筆者通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選的生地黃最佳提取工藝為：10倍量水，超聲提取3次，每次40 min。將人參、丹參提取液分別減壓回收至無(wú)醇味，地黃提取液減壓濃縮，蟾酥按藥材比例最后原粉入藥，四味藥混合后進(jìn)一步水浴濃縮至稠膏狀，備用。

2.2 滴丸成型工藝

將基質(zhì)在水浴上加熱熔融，加入上述藥物攪拌混勻，保溫下倒入滴丸器中，以適宜的滴速滴入互不相溶的冷凝劑中，冷卻固化成丸。

2.2.1 冷卻劑的選擇 以液體石蠟和二甲基硅油為冷凝劑，經(jīng)反復(fù)預(yù)試驗(yàn)，確定液體石蠟為冷凝劑即能滿足本試驗(yàn)要求。

2.2.2 冷凝液溫度對(duì)成型的影響 多次試驗(yàn)證明，在一定范圍內(nèi)降低冷凝液的溫度，有利于滴丸凝固，同時(shí)在較低溫度下，冷凝液比重增大，黏度提高，滴丸下降速度減緩，更易成型，硬度也較合適。但冷凝液溫度太低，滴丸收縮不好，容易拖尾，圓整度不好。將其他條件固定，僅改變冷凝液溫度，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上層冷凝液溫度保持在10℃左右，下層冷凝液用冰水混合物保持其溫度在5℃以下較好。

2.2.3 料溫的選擇 預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)料溫愈低，愈易拖尾，滴制困難，且滴丸的圓整度較差；料溫愈高，硬度下降，冷卻不夠充分，容易粘連，且滴速較快，子母丸增多，丸重差異較大。預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明，較好的溫度范圍在70～90℃之間。

2.2.4 藥物與基質(zhì)的配比 其他條件固定，以藥物稠膏∶基質(zhì)為 2∶1、1∶1、1∶2、1∶3 分別作滴制的平行試驗(yàn)。 結(jié)果表明，以上四種情形基本都能成型，基質(zhì)所占比例越大，藥物越少，滴丸圓整度、色澤、硬度越好，成型率越高，且丸重變異系數(shù)越小。但考慮到滴丸載藥量本來(lái)就小，患者服用量偏大，加之該因素對(duì)本試驗(yàn)影響較大，故選擇上述載藥量較高的三組，作為正交試驗(yàn)的因素水平進(jìn)一步篩選。

2.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)[3]

在以上實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，固定滴速為50～60滴/min，滴距為4 cm，冷凝液為液體石蠟，上部溫度控制在（10±2）℃，下部用冰水浴冷卻保持溫度在5℃以下。選出對(duì)滴丸成型可能有明顯影響的4個(gè)因素：藥物與基質(zhì)的配比、基質(zhì)配比、藥料溫度、冷凝柱長(zhǎng)度，每個(gè)因素取3個(gè)水平。選用L9（34）正交表安排試驗(yàn)。因素水平見(jiàn)表1，正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)表

表3 方差分析表

滴丸的評(píng)價(jià)指標(biāo)：圓整度由圓到不圓、硬度由硬到軟（手按）、均勻度由好到差、粘連由不粘連到粘連分別記為1.0～10.0分，綜合評(píng)分＝圓整度＋硬度＋均勻度＋粘連＋變異系數(shù)/2。

由以上數(shù)據(jù)直觀分析表明RA>RD>RB>RC，可見(jiàn)，藥物與基質(zhì)的配比為影響滴丸成型的顯著因素（PA＜0.05），基質(zhì)配比次之，藥料溫度、冷凝柱長(zhǎng)度影響更小。綜合正交試驗(yàn)所出結(jié)果：人參強(qiáng)心滴丸最佳成型工藝為A1B2C2D3，即：藥物與基質(zhì)的配比為 1∶2，PEG 4000 與 PEG 6000 配比為 1∶1，藥料溫度為80℃，冷凝柱長(zhǎng)度為120 cm。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

以最佳成型工藝制備三批滴丸，按以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評(píng)分，結(jié)果該條件下所制滴丸，質(zhì)量檢查均符合《中國(guó)藥典》2010年版項(xiàng)下相關(guān)規(guī)定。說(shuō)明以上篩選的最佳工藝條件是合理的，可適合于實(shí)驗(yàn)室制備和小批量生產(chǎn)。

3 討論

滴丸成型質(zhì)量考核項(xiàng)目單從客觀指標(biāo)如丸重變異系數(shù)，難以全面反映，故本試驗(yàn)還包括了主觀評(píng)價(jià)滴丸外觀質(zhì)量的指標(biāo)：圓整度、硬度、均勻度、粘連，其他如滴丸光潔度、色澤兩項(xiàng)在打分時(shí)也適當(dāng)予以考慮。

以PEG 4000作基質(zhì)時(shí)滴丸的硬度、圓整度較差，拖尾、粘連較嚴(yán)重，且載藥量小。以PEG 6000作基質(zhì)時(shí)滴丸的硬度、圓整度較好，但藥物與基質(zhì)親合性稍差，滴丸均勻度不好。本實(shí)驗(yàn)最終確定PEG 4000∶PEG 6000=1∶1作基質(zhì)可以提高滴丸成型質(zhì)量。此外，滴丸基質(zhì)還可選用特殊的載體制成緩釋、控釋或者腸溶性固體分散體，進(jìn)而適應(yīng)不同的用藥需求[4]。

本方中丹參有效成分丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA等丹參酮類化合物及蟾酥中有效成分華蟾酥毒基、脂蟾毒配基均為脂溶性成分，應(yīng)用固體分散技術(shù)，以水溶性載體PEG類作基質(zhì)，能夠大大地提高難溶藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性等，具有其他劑型所不具備的優(yōu)點(diǎn)。

由于滴丸的載藥量小，患者服藥量相對(duì)加大，為了改善這種情況，減少基質(zhì)，降低成本，在藥材提取過(guò)程中對(duì)提取物進(jìn)行純化是合理且必要的，為此筆者已做了大量工作。當(dāng)然在藥物和基質(zhì)的配比上也可以更加細(xì)化，盡量提高滴丸的載藥量。如本實(shí)驗(yàn)中選用藥物∶基質(zhì)為1∶2，可繼續(xù)增加為1.00∶1.75，1.0∶1.5，1.00∶1.25 在此區(qū)間進(jìn)行更優(yōu)化的篩選。 這有待更進(jìn)一步的研究。

[1]任志會(huì)，蘇會(huì)霞，柏艷柳，等.丹參脂溶性及水溶性成分集成提取工藝研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2009，16（3）：54-56.

[2]張崇禧，鄭友蘭，張春紅，等.不同方法提取人參總皂苷工藝的優(yōu)化研究[J].人參研究，2003，1（4）：5-8.

[3]李春花，王麗萍，高艷芝，等.連貞滴丸的成型工藝研究[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28（8）：631-633.

[4]張兆旺.中藥藥劑學(xué)[M].2版.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007：332，425.