三氧化二砷與阿糖胞苷聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征38例療效觀察

郭天劍 龔峻梅 吳必嘉 張衛(wèi)民

解放軍第四二一醫(yī)院血液科，廣東廣州 510310

骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的惡性獲得性克隆性疾病，以克隆性造血干/祖細胞發(fā)育異常（dysplasia）和無效造血（ineffective hamatopoiesis）為其特征性病理生理改變。流行病學調查研究結果表明，骨髓增生異常綜合征發(fā)病率呈增加趨勢[1]，且有20%～40%可進展為急性白血病[2]。目前，骨髓增生異常綜合征尚無有效的治愈方法[3-4]。筆者于2008年2月～2010年12月采用三氧化二砷（As2O3）與阿糖胞苷（Ara-c）聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征38例，取得了滿意的效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年2月～2010年12月在我院就診的骨髓增生異常綜合征患者76例作為研究對象。納入標準：①全部病例診斷符合第二屆全國難治性白血病研討會紀要中“難治性白血病”的診斷標準[5]，且經2個或3個周期治療后未達到緩解標準者。②年齡18～75歲。③膽紅素、SGOP、SGTP在正常參考值范圍，血肌酐≤1.5 mmol/L。④血清鈣離子測定＞4.0 mmol/L，血清鎂離子＞1.8 mmol/L。⑤心電圖檢查示：QT間期＜460 ms。⑥用藥治療1個月內未使用過細胞毒藥物、細胞生長因子治療。按國際通用隨機字母表隨機將所有患者分為治療組和對照組。治療組38例，男27例，女11例；年齡23～75歲，中位年齡51歲；其中，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）32例，轉變中的難治性貧血伴原始細胞增多 （RAEB-t）6例；參照WHO修訂的IPSS積分系統(tǒng)判定：中危Ⅰ12例，中危Ⅱ16例，高危10例；免疫分型均為髓單系或髓系表達，12例有染色體異常，包括+8、-7等復雜異常；骨髓增生低下7例，骨髓增生活躍21例，骨髓增生明顯活躍10例；合并慢性支氣管炎5例，合并高血壓病8例，合并糖尿病9例。對照組38例，男25例，女13例；年齡21～75歲，中位年齡53歲；其中，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）30例，轉變中的難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB-t）8例；參照WHO修訂的IPSS積分系統(tǒng)判定：中危Ⅰ9例，中危Ⅱ16例，高危13例；免疫分型：紅系表達1例，其余37例為髓單系或髓系表達，包括+8、-7等復雜異常；骨髓增生低下9例，骨髓增生活躍22例，骨髓增生明顯活躍7例；合并慢性支氣管炎7例，合并高血壓病9例，合并糖尿病6例。兩組患者在性別、年齡、IPSS積分判定、免疫分型、合并基礎性基本等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

治療組給予Ara-c 10～20 mg/m2，皮下注射，每12小時1次，連續(xù)治療2周，第3、4周休息，1個月為1個療程；As2O3在第1、2 周各連續(xù)應用 5 d，每日 10 mg，停用 2 d；第 3、4 周休息，1個月為1個療程。對照組采用傳統(tǒng)的HA方案，即三尖杉酯堿（H）和阿糖胞苷（A）分別以 2～3 mg和 100～150 mg的劑量進行靜脈滴注，連續(xù)應用7 d；外周血白細胞＜4×109/L時，給以 G-CSF，每日 300 μg的劑量，待外周血白細胞＞4×109/L時停用。兩組患者均予以相同的支持治療，即血紅蛋白＜70 g/L，血小板＜30×109/L，輸注血小板懸液或新鮮血；有感染者給予抗細菌、抗病毒及抗霉菌藥物治療；同時，注意保護肝腎功能。兩組患者均治療3個療程。

1.3 療效判斷標準

參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》中有關“骨髓增生異常綜合征”療效標準擬定。基本緩解（CR）：臨床貧血、出血癥狀消失；血象中白細胞達4×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板達（80～100）×109/L，外周血分類中未見幼稚細胞；骨髓象：原始細胞+早幼稚細胞≤5%，且能夠維持時間≥6個月。部分緩解（PR）：臨床貧血、出血癥狀消失；血象中白細胞、血紅蛋白、血小板三系細胞有一定的恢復，外周血分類中原始細胞+早幼稚細胞≤5%；骨髓象：原始細胞+早幼稚細胞與治療前比較減少50%，且能夠維持時間≥3個月。血液學改善（HI）：骨髓象：原始細胞減少，輸血次數減少，但尚未達到PR標準。未緩解（NR）：經充分治療尚未達上述標準，或骨髓無改善，甚至惡化。總有效以CR+PR+HI進行統(tǒng)計計算。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0軟件完成統(tǒng)計處理，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間對比采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率為89.47%，對照組總有效率為71.05%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.070，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組征患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血清血管內皮生長因子水平變化比較

兩組患者治療VEGF水平與治療前比較，均明顯下調，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療后，治療組VEGF下調明顯優(yōu)于對照組，兩組比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。 見表 2。

表2 兩組治療前后血清血管內皮生長因子水平變化比較（±s，ng/L）

表2 兩組治療前后血清血管內皮生長因子水平變化比較（±s，ng/L）

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值治療組對照組38 38 10.068 5.551＜0.01＜0.01 t值 P值217.5±36.4*224.3±37.8 0.799＞0.05 146.2±24.1*179.7±32.0 5.155＜0.01

2.3 兩組副作用及不良反應比較

兩組患者對治療方案的耐受性均較為良好，未出現(xiàn)因不良反應退出治療的病例，且未發(fā)生與治療相關性死亡病例。治療組中出現(xiàn)乏力、困倦7例，惡心伴嘔吐3例，便秘2例，肝功能異常6例，水鈉潴留4例。對照組出現(xiàn)乏力、困倦8例，惡心2例，肝功能異常7例，水鈉潴留5例。兩組患者副作用及不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

骨髓增生異常綜合征是惡性克隆性造血干細胞疾病，是一組骨髓衰竭疾患，高危病例向急性白血病轉化，大部分患者死于血細胞減少所引起的并發(fā)癥[7-8]。骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機制十分復雜。有研究表明，骨髓增生異常綜合征早期階段可見異常克隆和正?？寺〔⒋?，骨髓造血表現(xiàn)為高增殖高凋亡，到晚期以異?？寺≡鲋碁橹饕憩F(xiàn)，骨髓造血以高增殖低凋亡為主要表現(xiàn)。目前對骨髓增生異常綜合征的治療主要有免疫抑制劑治療、誘導分化治療、小劑量化療、造血細胞生長因子及小劑量化療與造血細胞生長因子聯(lián)合干預等多種方案，但療效不是十分理想。近年來，隨著對骨髓增生異常綜合征病因學及分子遺傳學的研究進展，學者提出了骨髓移植及抗凋亡療法，但在臨床中骨髓增生異常綜合征患者大多存在不良核型改變，且有年齡偏大、病程較長等影響MDS患者獲得長期生存的因素。

As2O3能夠通過誘導分化和促進早期幼稚粒細胞的細胞凋亡，其機制包括谷胱甘肽氧化氫內的線粒體膜電位的損失，對急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的復發(fā)有較好的治療作用。大量研究表明[6]，As2O3不僅對新診斷的急性白血病有效，而且還對骨髓增生異常綜合征也有一定的干預效果。這對聯(lián)合用藥干預MDS提供了新的思路。Ara-c能夠通過細胞膜上核苷酶的轉運進入細胞內，其中有一部分能夠被脫氧胞苷脫離氨酶（DCC）和胞苷脫離氨酶（CCD）分解失活，另一部分則被DNA聚合酶、脫氧苷激酶（DCK）及其他聚合酶的作用下合成三磷酸腺苷（Ara-CTP），使DNA多聚酶受抑制，進而抑制DNA的合成。在本組研究中，As2O3與Ara-c聯(lián)合治療組基本緩解17例，部分緩解10例，血液學改善7例，未緩解4例，總有效率為89.47%，顯著優(yōu)于對照組總有效率為71.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。VEGF是一個血管新生的重要細胞因子。有研究表明，骨髓增生異常綜合征的新生血管形成與白血病克隆自分泌因子的刺激相伴隨。As2O3抗腫瘤的機制之一是通過血管生成抑制。本組研究示，As2O3與Ara-c聯(lián)合治療能夠抑制VEGF表達，與對照組比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。本組方案不良反應發(fā)生率及嚴重程度與當前傳統(tǒng)的一線化療藥物無明顯差異?？梢?，As2O3與Ara-c聯(lián)合治療能夠提高骨髓增生異常綜合征患者三系血細胞，使骨髓原始細胞數減少，改善血液學反應，且耐受性高，不良反應少，是一種有效治療骨髓增生異常綜合征的方法。

[1]宋慧慧，陳寶安，劉苒，等.地西他濱3d方案治療骨髓增生異常綜合征療效討論附兩例病例報道[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2011，30（3）：474-477.

[2]李芳，白潔，樸文花.骨髓涂片聯(lián)合骨髓活檢對骨髓增生異常綜合征的診斷價值探討[J].2011，15（3）：508-510.

[3]梅振華，張虹，史登平，等.三氧化二砷聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察[J].臨床血液學雜志，2008，21（1）：43-44.

[4]吳偉文，黃凱文，翟曉.三氧化二砷治療骨髓增生異常綜合征療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2008，24（21）：3202-3203.

[5]第二屆全國難治性白血病研討會紀要.難治性白血病診斷標準[J].白血病·淋巴瘤，2000，9（1）：63.

[6]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].2版.北京：科學出版社，1998：33-38.

[7]韋葦，侯健，周帆，等.二氧化三砷聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征[J].臨床血液學雜志，2011，24（3）：142-144.

[8]梅振華，張虹，史登平，等.三氧化二砷聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療骨髓增生異常綜合征的臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)學，2007，8（1）：29-31.