白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療食管癌的臨床觀察

崔瀚之，戴廣海，石 燕，陳 麗，王中岳，管莎莎

解放軍總醫(yī)院 腫瘤綜合治療科，北京 100853

紫杉醇是新一代廣譜抗癌藥，具有顯著的抗腫瘤活性。目前臨床上常用的普通紫杉醇制劑因其水溶性較差，通常以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和無(wú)水乙醇(1∶1)混合液作為助溶劑；但這些助溶劑可導(dǎo)致不同程度的過(guò)敏反應(yīng)，加重紫杉醇的神經(jīng)毒性反應(yīng)。因此，臨床用藥前需常規(guī)給予抗組胺藥物及地塞米松等進(jìn)行預(yù)處理。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血液循環(huán)中形成的小微粒能將紫杉醇包裹，阻止藥物分布到腫瘤組織中，從而影響藥物的治療效果[1]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇制劑，它將難以溶解的紫杉醇與白蛋白結(jié)合在一起形成0.1-0.2μm大小的穩(wěn)定且具有良好水溶性的納米顆粒，能夠更好地被腫瘤組織所攝取。筆者回顧性分析2009年1月-2011年6月，使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療食管癌14例的療效及不良反應(yīng)，報(bào)告如下。

資料和方法

1 資料 2009年1月-2011年6月我院使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療的食管癌患者共14例，可評(píng)價(jià)病例14例。所有病例均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為食管鱗癌。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤1，預(yù)計(jì)生存期>12周。血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞(ANC)≥1.5×109/L，血小板(PLT)≥100×109/L，血紅蛋白(Hb)≥90g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤正常值上限2.5倍以內(nèi)，總膽紅素正常，血肌酐(Cr)≤正常值上限1.5倍以內(nèi)。見(jiàn)表1。

2 治療方法 所有患者使用的白蛋白結(jié)合型紫杉醇制劑為美國(guó)阿博利斯生產(chǎn)的Abraxane(生產(chǎn)批號(hào)：6101465)，起始劑量為260mg/m2，靜脈滴注30min，用藥前不予抗過(guò)敏預(yù)處理。

3 療效評(píng)價(jià) 每2個(gè)周期評(píng)價(jià)1次療效。按實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。

4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 不良反應(yīng)按WHO化療藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為0-4度。

結(jié) 果

1 一般資料 14例患者均簽署化療知情同意書，接受至少4個(gè)周期的化療。其中男性11例，女性3例；年齡43-68歲，中位年齡53歲。見(jiàn)表1。

2 近期療效評(píng)價(jià) 14例中，1例獲得CR，7例獲得PR，5例獲得SD，1例獲得PD，總體有效率57.1%。

3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和神經(jīng)毒性(表2)。本次研究中無(wú)一例發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，未觀察到心動(dòng)過(guò)緩、低血壓及嚴(yán)重心血管事件。

表1 患者一般資料Tab 1 General parameters of patients included in this study

表2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇毒性反應(yīng)Tab 2 Toxic reactions in patients to albumin-bound paclitaxel(n, %)

討 論

紫杉醇最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)是過(guò)敏性休克，主要表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、面部潮紅、皮疹、胸痛、竇性心動(dòng)過(guò)速、高血壓、血管性水腫、蕁麻疹等。在Ⅰ期臨床研究中，上述癥狀發(fā)生率為20%-40%，但通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間及給予地塞米松、苯海拉明及西咪替丁等預(yù)處理后可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。然而，即使給予預(yù)處理仍有1.5%-3%的病人發(fā)生致命的不良反應(yīng)。主要與聚氧乙烯蓖麻油引起的組胺釋放有關(guān)[2]。此外，輸注紫杉醇時(shí)，須使用一次性非聚氯乙烯材料的輸液袋和輸液管，并通過(guò)直徑不超過(guò)0.22μm的過(guò)濾器過(guò)濾后靜脈滴注。本研究中使用的白蛋白結(jié)合型紫杉醇由于不含聚氧乙烯蓖麻油，所有病例未給予抗過(guò)敏預(yù)處理也未發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，僅有1例發(fā)生輕度過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹，未予特殊處理。

紫杉醇引起的神經(jīng)毒性包括周圍神經(jīng)毒性、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性、自主神經(jīng)毒性、肌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。周圍神經(jīng)毒性表現(xiàn)為麻木、感覺(jué)異常、刺痛、灼熱感，常見(jiàn)于手指及腳趾等。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性最常見(jiàn)表現(xiàn)是輕度麻木和感覺(jué)異常[3]。周圍神經(jīng)毒性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，具有不可逆性，是紫杉醇受劑量限制的影響因素[4]。研究表明，小鼠接受大劑量蓖麻油時(shí)，可引起軸突腫脹、囊泡變性、背根神經(jīng)節(jié)脫髓鞘病變等。而接受不含蓖麻油紫杉醇治療的小鼠神經(jīng)組織中卻未檢測(cè)出紫杉醇[5]。Nabholtz等[6]報(bào)道，紫杉醇單藥劑量為135-175mg/m2時(shí)，感覺(jué)神經(jīng)毒性發(fā)生率為46%-70%，而3度或4度感覺(jué)神經(jīng)毒性發(fā)生率為3%-7%。這可能與聚氧乙烯蓖麻油引起的脫髓鞘病變和神經(jīng)元退行性變有關(guān)，當(dāng)紫杉醇劑量提高至劑量為200-250mg/m2時(shí)，4度感覺(jué)神經(jīng)毒性發(fā)生率為9%-12%。本研究中，感覺(jué)神經(jīng)病變的發(fā)生率為14.3%，表現(xiàn)為手足麻木、感覺(jué)異常、刺痛等。

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3 吳洪斌. 紫杉醇注射液不良反應(yīng)的預(yù)防及處理［J］. 中國(guó)新藥雜志，2002，11（2）：168-169.

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5 Henderson IC，Bhatia V. Nab-paclitaxel for breast cancer：a new formulation with an improved safety profile and greater efficacy［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2007，7（7）：919-943.

6 Nabholtz JM，Gelmon K，Bontenbal M，et al. Multicenter，randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer［J］. J Clin Oncol，1996，14（6）：1858-1867.