43例復(fù)發(fā)性多軟骨炎耳部表現(xiàn)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李林光，李坤鵬，張江林

解放軍總醫(yī)院 風(fēng)濕科，北京 100853

復(fù)發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一種原因不明、反復(fù)發(fā)作的多系統(tǒng)疾病，自身免疫因素可能參與發(fā)病過(guò)程。1923年Jaksch-Wartenhorst首先描述了本病并命名為“多發(fā)性軟骨病”[1]。1960年P(guān)earson等人將其正式命名為“復(fù)發(fā)性多軟骨炎”并沿用至今。RP主要累及透明軟骨和彈性軟骨，表現(xiàn)為耳、鼻、喉、氣道、關(guān)節(jié)軟骨和眼睛等器官反復(fù)發(fā)作的非感染性炎癥。RP的耳部表現(xiàn)非常常見(jiàn)，它可以累及到外耳、中耳及內(nèi)耳。因此，耳科醫(yī)師經(jīng)常面對(duì)初診的RP患者，這就要求耳科醫(yī)師在一開(kāi)始就要做出正確診斷。本研究通過(guò)對(duì)43名確診RP患者的臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)我國(guó)RP的臨床特點(diǎn)，特別是在耳部表現(xiàn)，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，做到早期正確診斷及合理治療。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 收集2001年1月-2010年10月在我院住院治療的RP患者資料，共43例患者，均符合Damiani和Levine修訂的McAdam診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男性26例，女性17例，男女比例1.5∶1；平均發(fā)病年齡40.3歲，平均發(fā)病15個(gè)月后確診。

2 方法 記錄患者首發(fā)部位、病程中受累部位、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、并發(fā)疾病、治療方案和隨訪情況，對(duì)患者耳部病變進(jìn)行詳細(xì)記錄。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)患者首發(fā)部位、病程中受累部位、異常檢查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并計(jì)算其發(fā)生率。

結(jié) 果

1 臨床特點(diǎn)及耳部表現(xiàn) 43例RP患者首發(fā)受累部位及病程中受累部位及其發(fā)生率見(jiàn)表1。其中病程中只累及1個(gè)部位的2例(4.6%)，2個(gè)部位6例(13.9%)，3個(gè)部位12例(28%)，4個(gè)部位13例(30.2%)，5個(gè)部位7例(11.6%)，6個(gè)部位3例(7%)，無(wú)累及7個(gè)及7個(gè)以上部位的患者。

43例RP患者中雙側(cè)耳軟骨均受累的27例，左側(cè)受累3例，右側(cè)受累3例。外耳道炎患者6例(14%)。中耳及內(nèi)耳受累者中眩暈3例(7%)，耳鳴12例(28%)，7例(16.3%)感音性聽(tīng)覺(jué)喪失，4例已經(jīng)發(fā)展為永久性耳聾。

2 并發(fā)疾病 43例患者中有14例合并另外一種或一種以上疾病。屬自身免疫病的7例(21.9%)，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎各2例，銀屑病1例。其余有5例合并非胰島素依賴型糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)癥和淋巴瘤各1例。3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血白細(xì)胞升高19例(44.2%)，血小板升高21例(48.8%)，紅細(xì)胞沉降率增快33例(76.7%)，C反應(yīng)蛋白升高28例(65.1%)，抗核抗體陽(yáng)性者5例(11.6%)。行完整聽(tīng)力學(xué)檢查及前庭試驗(yàn)16例(37.2%)，有7例檢出感音性聽(tīng)覺(jué)喪失，其中3例已發(fā)展為永久性耳聾，咽鼓管功能障礙有3例。4例行耳廓軟骨活檢，證實(shí)為耳軟骨炎。

4 治療 所有患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，強(qiáng)的松劑量為30-70mg 1次/d，其中19例較重患者接受甲強(qiáng)龍沖擊治療(≥1.2g)，并逐漸將口服激素減至5-15mg維持治療或停用。除6例病情較輕患者單純口服糖皮質(zhì)激素治療外，其余均在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)用氨苯砜和(或)1種以上免疫抑制劑治療，其中5例同時(shí)接受氨苯砜50-100mg 1次/d治療，15例接受環(huán)磷酰胺0.6g 1次/2周治療(共4-8次)，12例接受來(lái)氟米特10-20mg 1次/d治療，6例接受硫唑嘌呤50-100mg 1次/d治療，4例接受沙利度胺50-100mg 1次/d治療，1例合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受嗎替麥考酚酯750mg 2次/d治療，1例合并強(qiáng)直性脊柱炎患者接受皮下注射益賽普50mg 1次/周治療。其中5例因呼吸道受累嚴(yán)重，4例行氣管內(nèi)支架置入，1例行氣管切開(kāi)術(shù)。

5 隨訪 所有患者出院之前癥狀均有明顯緩解。出院后在門診隨診32例，在3個(gè)月-8年的隨訪中有1例死于淋巴瘤，3例死于呼吸道受累并發(fā)的呼吸衰竭，34例耳廓軟骨炎患者癥狀明顯緩解，其中8例在強(qiáng)的松減量至5-10mg或停用后耳廓軟骨炎復(fù)發(fā)，最終接受5-15mg強(qiáng)的松維持治療，病情穩(wěn)定。其中以耳廓軟骨炎起病患者眩暈和(或)耳鳴在接受系統(tǒng)強(qiáng)的松治療后均有明顯改善，甚至消失。7例感音性聽(tīng)覺(jué)喪失患者在接受系統(tǒng)治療后，聽(tīng)力均未見(jiàn)明顯改善，甚至發(fā)展至耳聾。

表1 43例患者起病部位、病程中受累部位及其發(fā)生率Tab 1 Onset site and involved sites in 43 RP patients

討 論

RP好發(fā)于中年人，高發(fā)年齡為40-55歲，但兒童及老年人也可能發(fā)病，無(wú)性別發(fā)病傾向。RP主要依靠臨床診斷，而并非依據(jù)病理學(xué)證據(jù)。1976年McAdam等人總結(jié)了159例RP患者臨床特征，提出了RP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1979年Damiani和Levine在McAdam基礎(chǔ)上對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了改良，以期能早期發(fā)現(xiàn)RP。目前，最廣泛應(yīng)用的是Damia和Levine修訂的McAdam診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于RP耳部表現(xiàn)多種多樣，而且經(jīng)常作為本病的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，當(dāng)臨床上碰到RP患者時(shí)，除非非常熟悉這種少見(jiàn)病的臨床特征，否則醫(yī)生很難作出正確診斷。如果患者有耳部癥狀，臨床醫(yī)生必須積極詢問(wèn)其他相關(guān)病史，否則很可能誤診。如果患者耳廓軟骨炎經(jīng)積極抗感染治療無(wú)效，即使缺乏其他診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)懷疑為RP，可能隨后就會(huì)出現(xiàn)幫助確診的其他癥狀。

國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，RP患者出現(xiàn)外耳道炎及咽鼓管功能障礙的比例高達(dá)1/3，很容易被忽略而造成漏診，平均時(shí)間可達(dá)2.9年以上。本組患者中由于大多數(shù)患者就診于風(fēng)濕科，未能行全面耳鼻咽喉科檢查，故發(fā)現(xiàn)外耳炎及咽鼓管功能障礙的患者并不多，分別為6例(14%)和3例(7%)，遠(yuǎn)低于國(guó)外報(bào)道。

此外，RP引起的感音性聽(tīng)力喪失機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與其他自身免疫病所致的聽(tīng)力喪失機(jī)制相似，與免疫介導(dǎo)有關(guān)。由于RP患者體內(nèi)可能產(chǎn)生自身抗體，其中可能有部分自身抗體是針對(duì)迷路結(jié)合位點(diǎn)的，從而導(dǎo)致聽(tīng)力喪失，支持這種理論的直接證據(jù)就是在RP患者體內(nèi)檢測(cè)出抗迷路自身抗體[2]，Berrocal等報(bào)道聽(tīng)力喪失還可能與其他一些非特異性免疫反應(yīng)有關(guān)[3]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者聽(tīng)力喪失表現(xiàn)與RP極為相似，而且與病程長(zhǎng)短明顯相關(guān)[4]。隨著疾病的進(jìn)展，高頻段聽(tīng)力受損最為常見(jiàn)，這可能與瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射的振幅相關(guān)[5]。Bachor等報(bào)道77.8%(7/9)的患者會(huì)出現(xiàn)輕到重度的感音性聽(tīng)力喪失[6]。而本研究中僅對(duì)自覺(jué)有聽(tīng)力下降或耳鳴、眩暈中的15名患者進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)，并非所有患者均進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)，故發(fā)現(xiàn)有感音性聽(tīng)力下降的患者僅占33.3%(5/15)。由于RP患者聽(tīng)力喪失與病程長(zhǎng)短明顯相關(guān)，我們建議在對(duì)RP患者診治時(shí)常規(guī)行純音測(cè)聽(tīng)，以便發(fā)現(xiàn)那些極早期輕度聽(tīng)力受損但無(wú)臨床癥狀的患者，同時(shí)給予積極治療，或許可以延緩聽(tīng)力受損的發(fā)展。

遺憾的是到目前為止仍然沒(méi)有確診RP特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。抗Ⅱ型膠原抗體產(chǎn)生可能是RP發(fā)病的一個(gè)起始因子，因?yàn)楹芏嗯R床資料證實(shí)在30%的RP患者血清中檢測(cè)到抗Ⅱ型膠原抗體，特別是在疾病早期，抗體滴度往往很高[7]。此外，可在5%-20%的患者血清中檢測(cè)到抗核抗體，本研究中發(fā)現(xiàn)5例(11.6%)抗核抗體陽(yáng)性，其中2例合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但這些自身抗體都不是特異性的，在其他自身免疫病和內(nèi)耳疾病中也可出現(xiàn)。其次，與RP相關(guān)的還有HLA-DR4等位基因，但目前我們尚不能行此項(xiàng)檢查，故不能明確HLADR4與RP相關(guān)性有多大。至今仍然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)能夠提示RP病情輕重或病程長(zhǎng)短的特異性指標(biāo)。動(dòng)物模型可能對(duì)我們了解發(fā)病機(jī)制有所幫助。Taneja等[8]利用Ⅱ型膠原免疫表達(dá)HLA-DR8的轉(zhuǎn)基因小鼠，結(jié)果85%的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的多軟骨炎，特別是耳廓軟骨炎，臨床表現(xiàn)和病理與重癥RP患者極為相似。而那些沒(méi)有行轉(zhuǎn)基因處理的小鼠則未出現(xiàn)任何血清學(xué)或臨床表現(xiàn)。

其次，與其他自身免疫病并存是RP的一大特征，本研究中11.6%(5/43)的患者并發(fā)其他自身免疫病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，強(qiáng)直性脊柱炎2例，銀屑病1例。此比例與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相似[6,9]。以上這些資料都支持RP是一種自身免疫性疾病，而且提示我們可能存在某種HLA亞型可以用來(lái)輔助診斷。盡管病理學(xué)發(fā)現(xiàn)是非特異性的，但如果臨床上懷疑RP，受累部位軟骨病理切片可以幫助我們確定診斷。本研究中6例病理學(xué)證實(shí)的患者中，4例是得到病理結(jié)果后才明確診斷的。

本病目前尚無(wú)根治辦法，預(yù)后取決于受累臟器及疾病本身的活動(dòng)度和嚴(yán)重程度。在最初McAdam等人發(fā)表的文獻(xiàn)中報(bào)道30%的RP患者死于本病。近年來(lái)，隨著早期診斷和治療藥物及手術(shù)的進(jìn)展，本病的死亡率已經(jīng)大幅下降。最近有國(guó)外學(xué)者統(tǒng)計(jì)，RP患者8年生存率可達(dá)94%以上[10]。提示預(yù)后不良的指標(biāo)有：50歲以下有鞍鼻改變、喉氣管軟骨受累、多關(guān)節(jié)炎、血管炎以及鏡下血尿[11]。Bachor等人則認(rèn)為以耳部表現(xiàn)為主的患者可能病情要輕，預(yù)后更好一些[6]。

目前本病治療觀點(diǎn)仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主。由于本病發(fā)病率極低，目前尚無(wú)大樣本對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)治療的有效性。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)及復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)，我們認(rèn)為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能夠有效治療或改善RP的許多癥狀。事實(shí)上，對(duì)激素治療有效也是本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。此外局部注射皮質(zhì)激素對(duì)于改善外周關(guān)節(jié)炎也是非常有效的。在病情較重的患者中，除激素治療以外，聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤或來(lái)氟米特也是必要的，本研究中除6例病情較輕患者單純口服糖皮質(zhì)激素治療以外，其余患者均在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)用氨苯砜和(或)1種或1種以上免疫抑制劑治療。對(duì)于那些難治性RP患者，近年來(lái)國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，應(yīng)用抗腫瘤壞死因子單抗(Infliximab、Adalimumab)[12-13]、IL-1受體拮抗劑(Anakinra)[14]、IL-1受體抗體(Tocilizumab)[15]等治療后病情可有明顯持續(xù)的緩解。

不過(guò)，對(duì)于出現(xiàn)感音性聽(tīng)力喪失的患者看起來(lái)是不可逆的，但我們?nèi)酝扑]有內(nèi)耳癥狀的患者要盡早使用糖皮質(zhì)激素治療，因?yàn)檠灪投Q癥狀治療后是可以明顯改善的，或許對(duì)于那些極早期輕度聽(tīng)力受損但無(wú)臨床癥狀的患者也可能有效。

臨床醫(yī)師，尤其是耳科醫(yī)師在碰到有一系列耳部癥狀的患者時(shí)必須要考慮到有RP的可能，特別是反復(fù)發(fā)作的耳廓軟骨炎和外耳炎的患者。如果懷疑RP的診斷，耳科醫(yī)師要積極聯(lián)系風(fēng)濕科醫(yī)師進(jìn)行會(huì)診，明確是否存在其他系統(tǒng)的表現(xiàn)，以便對(duì)患者早期做出明確診斷并進(jìn)行積極合理的、個(gè)體化治療。

1 Damiani JM，Levine HL. Relapsing polychondritis--report of ten cases［J］. Laryngoscope，1979，89（6 Pt 1）：929-946.

2 Issing WJ，Selover D，Schulz P. Anti-labyrinthine antibodies in a patient with relapsing polychondritis［J］. Eur Arch Otorhinolaryngol，1999，256（4）：163-166.

3 Berrocal JR，Ramírez-Camacho R. Sudden sensorineural hearing loss：supporting the immunologic theory［J］. Ann Otol Rhinol Laryngol，2002，111（11）：989-997.

4 Salvinelli F，Cancilleri F，Casale M，et al. Hearing thresholds in patients affected by rheumatoid arthritis［J］. Clin Otolaryngol Allied Sci，2004，29（1）：75-79.

5 Oztü rk A，Yal?in S，Kaygusuz I，et al. High-frequency hearing loss and middle ear involvement in rheumatoid arthritis［J］. Am J Otolaryngol，2004，25（6）：411-417.

6 Bachor E，Blevins NH，Karmody C，et al. Otologic manifestations of relapsing polychondritis. Review of literature and report of nine cases［J］. Auris Nasus Larynx，2006，33（2）：135-141.

7 Meyer O，Cyna J，Dryll A，et al. Relapsing polychondritis- pathogenic role of anti-native collagen type II antibodies. A case report with immunological and pathological studies［J］. J Rheumatol，1981，8（5）：820-824.

8 Taneja V，Griffiths M，Behrens M，et al. Auricular chondritis in NOD.DQ8.Abetao （Ag7-/-） transgenic mice resembles human relapsing polychondritis［J］. J Clin Invest，2003，112（12）：1843-1850.

9 李勝光，劉湘源，黃烽. 復(fù)發(fā)性多軟骨炎20例臨床分析［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2002，6（1）：37-39.

10 Yetiser S，Inal A，Taser M，et al. Otolaryngological aspects of relapsing polychondritis：course and outcome［J］. Rev Laryngol Otol Rhinol（Bord），2001，122（3）：195-200.

11 Michet CJ Jr，McKenna CH，Luthra HS，et al. Relapsing polychondritis. Survival and predictive role of early disease manifestations［J］. Ann Intern Med，1986，104（1）：74-78.

12 Saadoun D，Deslandre CJ，Allanore Y，et al. Sustained response to infliximab in 2 patients with refractory relapsing polychondritis［J］.J Rheumatol，2003，30（6）：1394-1395.

13 Lahmer T，Knopf A，Treiber M，et al. Treatment of relapsing polychondritis with the TNF-alpha antagonist adalimumab［J］. Clin Rheumatol，2010，29（11）：1331-1334.

14 Vounotrypidis P，Sakellariou GT，Zisopoulos D，et al. Refractory relapsing polychondritis：rapid and sustained response in the treatment with an IL-1 receptor antagonist（anakinra）［J］.Rheumatology（Oxford），2006，45（4）：491-492.

15 Oliveira SAT，Diniz CC，Sztajnbok FR，et al.Tocilizumab in pediatric relapsing polychondritis［J］. Clin Exp Rheumatol，2011，29（2）：423.