順式阿曲庫銨用于阻塞性黃疸患者的藥效學研究

楊麗華，徐玉燦，馬民玉，張 衛(wèi)

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院麻醉科 450052）

順式阿曲庫銨是阿曲庫銨的順式旋光異構體，是一種新型中時效非去極化肌松藥。目前，國內已開展關于順式阿曲庫銨臨床應用的研究，但將其用于阻塞性黃疸治療的報道很少見。本研究旨在觀察將誘導劑量為2×95%有效劑量（2×95%effective dose，2ED95）和3ED95的順式阿曲庫銨用于阻塞性黃疸患者進行靜脈全身麻醉的安全性和肌松效應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月至2010年10月因阻塞性黃疸于鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受手術的40例患者（Child－Pugh B級），將其隨機分成 A1組（n＝20）和 A2組（n＝20）；將同期肝功能正常于該院行腹部手術的40例患者隨機分為B1組（n＝20）和B2組（n＝20）。麻醉誘導時 A1、B1組患者及A2、B2組患者分別單次靜脈注射順式阿曲庫銨0.10mg／kg（2ED95）、0.15mg／kg（3ED95）。所有患者無明顯心、肺、腎及神經系統(tǒng)疾患，無水、電解質及酸堿平衡紊亂，未使用影響神經－肌肉傳導功能的藥物。

1.2 麻醉方法 術前30min肌內注射阿托品0.5mg及苯巴比妥鈉0.1g。入手術室后開放肘前靜脈，所有藥物經肘前靜脈注射。采用咪唑安定 0.05mg／kg，依托咪酯 0.15～0.20mg／kg，芬太尼3～5μg／kg行麻醉誘導，待患者意識消失后啟動肌松監(jiān)測儀，按組別分別靜脈注射2ED95或3ED95順式阿曲庫銨（5s內注射完畢）。肌松作用達最大抑制時行經口氣管插管。麻醉維持用微量泵持續(xù)靜脈泵入丙泊酚和瑞芬太尼，術中根據(jù)血流動力學變化調節(jié)麻醉藥輸注速率。患者體溫保持在35.0～36.5℃。

1.3 肌松監(jiān)測方法及觀察指標 用TOF－Watch SX加速度儀（荷蘭Organon Teknika公司）對前臂尺神經行4個成串（trainof－four，TOF）刺激以評估神經－肌肉阻滯程度，頻率2Hz，脈沖波寬0.2ms，刺激電流50mA，串間間隔15s，觀察拇內收肌收縮的加速度變化。記錄肌松藥的起效時間，T1（TOF的第一個肌顫搐）恢復至25%、75%、90%的時間，TOF比值恢復至70%的時間以及恢復指數(shù)。所有氣管內插管均由同一位有經驗的麻醉醫(yī)師完成，并由該醫(yī)生對插管條件做出評價。氣管插管條件分為優(yōu)、良、中、差4個等級。優(yōu)：下頜松弛，聲門外展，插管無嗆咳，過程順利；良：下頜松弛，聲門輕度內收，插管時有輕度嗆咳；中：下頜較緊，聲門中度內收，聲門活動明顯，插管時有明顯嗆咳，但尚可順利完成插管動作；差：下頜緊張，聲門關閉，肌松不佳，插管無法完成。此外，監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度。A－2000BIS監(jiān)護儀監(jiān)測腦電雙頻譜指數(shù)，使其維持在40～60。觀察是否有皮膚潮紅、血壓顯著降低、心率明顯增快及支氣管痙攣等組胺釋放征象。

表1 4組患者一般情況的比較（±s，n＝20）

表1 4組患者一般情況的比較（±s，n＝20）

＊：P＜0.05，與B1組比較；＃：P＜0.05，與B2組比較。

組別 年齡（歲） 體質量（kg） 性別（男／女） 手術時間（min） ALT（U／L） TBIL（μmol／L）A1組 40.8±6.6 59.4±7.4 11／9 160.7±28.6 209.4±10.6＊ 297.6±25.8＊A2組 41.1±5.8 61.3±6.2 10／10 155.7±25.6 198.9±9.8＃ 305.3±22.4＃B1組 39.8±5.7 60.7±8.6 12／8 158.9±22.4 40.2±6.4 10.2±2.8 B2組 38.7±4.5 58.9±6.9 11／9 149.4±20.7 38.7±3.9 11.2±2.1

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以±s表示，組間比較用成組t檢驗，計數(shù)資料用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 4組患者的年齡、體質量、性別比及手術時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A1組患者血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）與B1組比較，A2組患者血清ALT、TBIL與B2組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 氣管插管條件 A1組患者氣管插管條件評價為優(yōu)的比率（65%）明顯低于A2組（90%），B1組患者氣管插管條件評價為優(yōu)的比率（65%）明顯低于B2組（95%），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 4組患者的氣管插管條件比較 ［n（%）］

2.3 肌松效應 相同誘導劑量時，A1組患者肌松藥起效時間與B1組比較，A2組肌松藥起效時間與B2組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；誘導劑量由2ED95增至3ED95，肌松藥起效時間明顯提前（P＜0.05）；4組恢復指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 麻醉期間血流動力學變化 患者在注射順式阿曲庫銨前即刻，注射后5、10、20min各時點的心率、平均動脈壓無明顯變化，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 4組患者藥效學參數(shù)比較（±s，min，n＝20）

表3 4組患者藥效學參數(shù)比較（±s，min，n＝20）

＊：P＜0.05，與A2組比較；＃：P＜0.05，與B2組比較。

組別 起效 T1恢復至25% T1恢復至75% T1恢復至90% TOF比值恢復至70%恢復指數(shù)A1組 6.2±1.0＊ 35.9±5.2 48.1±5.5 54.9±4.8 54.3±4.6 13.1±2.6 A2組 4.9±0.7 45.9±4.3 58.8±4.6 63.7±4.2 67.3±4.8 13.0±2.4 B1組 5.2±0.6＃ 34.8±5.9 45.7±4.2 53.4±3.7 53.1±3.7 12.8±1.8 B2組 3.8±0.8 44.7±4.7 55.8±3.8 62.1±3.5 65.6±3.912.5±2.0

表4 4組患者注射順式阿曲庫銨的血流動力學比較（±s，n＝20）

表4 4組患者注射順式阿曲庫銨的血流動力學比較（±s，n＝20）

組別心率（次／min）注射前即刻 注射后5min 注射后10min 注射后20min平均動脈壓（mm Hg）注射即刻 注射后5min 注射后10min 注射后20min A1組 71.80±9.50 70.80±9.20 70.10±6.50 69.70±10.50 79.31±9.80 78.58±8.70 77.67±9.00 76.67±7.97 A2組 72.60±10.50 71.50±8.50 70.80±7.50 72.80±8.50 76.09±9.59 77.39±9.47 77.05±9.79 76.39±9.73 B1組 73.80±8.55 73.70±9.60 72.80±7.50 72.80±9.70 79.29±8.78 78.56±7.78 78.65±7.80 76.66±5.95 B2組 72.90±6.50 74.80±9.50 73.80±8.90 73.60±9.00 76.27±5.81 76.53±4.80 75.65±4.90 73.70±2.89

2.5 不良反應發(fā)生情況 4組患者于麻醉期間均未出現(xiàn)皮膚潮紅、血壓顯著降低、心率明顯加快及支氣管痙攣等組胺釋放現(xiàn)象。

3 討 論

順式阿曲庫銨是一種新型中時效非去極化肌松藥，是阿曲庫銨10種同分異構體的一種，為順式旋光異構體，約占阿曲庫銨混合總量的15%。該藥在體內降解和代謝的方式有Hofman降解和酯酶水解兩種途徑。與阿曲庫銨不同，順式阿曲庫銨的酯解僅占一小部分；Hofman降解為其主要代謝方式［1］，約占80%，這是一種非器官依賴性降解方式，主要發(fā)生在血漿和組織內，惟一影響Hofman降解的是機體的pH值和體溫，最終代謝產物為N－甲四氫罌粟堿，后者只有等效劑量阿曲庫銨的1／3，降低了由于血漿高濃度N－甲四氫罌粟堿所引起的系統(tǒng)毒性。順式阿曲庫銨可安全用于肝、腎功能障礙的患者，重復使用體內無蓄積，其肌松效應無明顯的性別和年齡差異［2－3］，可 安全 地 用 于 老 年 和 兒 童 患 者［4－5］。 肝 功 能 正 常 的 患者，單次靜脈注射2ED95順式阿曲庫銨可提供良好的氣管插管條件［6］，其起效時間為（5.25±2.4）min，較同等劑量的維庫溴銨起效慢［7］。阻塞性黃疸患者與肝功能正?；颊呦啾?，肌松起效時間明顯延長，原因是阻塞性黃疸患者伴有肝功能損害，肝臟合成清蛋白能力下降，導致不同程度的組織間隙水腫，使水溶性藥物的分布容積增大，血藥濃度升高減慢，藥物起效時間延長。順式阿曲庫銨是水溶性的非去極化肌松藥，研究證實該藥的分布容積在肝功能損害的患者較肝功能正常患者明顯增大［8］，使起效時間延長。本研究誘導劑量由2ED95增至3ED95時，起效明顯變快，插管條件更好，這與Taivainen等［9］的研究結果一致。Stevens等［10］研究表明順式阿曲庫銨劑量由2ED95增 至 8ED95，起 效 時 間 由 （5.2±0.3）min 提 高 至 （1.9±0.1）min。

本研究靜脈注射3ED95順式阿曲庫銨時，未發(fā)現(xiàn)心率、血壓明顯波動，無皮膚潮紅、支氣管痙攣等組胺釋放現(xiàn)象，而大劑量（約3ED95）阿曲庫銨可誘發(fā)大量組胺釋放［11－12］。聞大翔等［13］研究表明，0.4mg／kg（8ED95）順式阿曲庫銨不會引起組胺釋放及相應的血流動力學改變。

全身各肌群的肌纖維組成不完全相同，所以，不同部位的肌肉對同一種非去極化肌松藥的藥效學表現(xiàn)也不盡相同。因拇內收肌由尺神經支配，在絕大多數(shù)外科手術中都能用于神經－肌肉傳導功能的監(jiān)測，由于其收縮力容易測定，現(xiàn)已用于臨床肌松監(jiān)測［14］，本實驗亦選用拇內收肌進行肌松監(jiān)測。4組患者均采用全憑靜脈麻醉，消除了吸入麻醉藥對肌松效應的影響［15］，術中監(jiān)測拇指皮溫，避免了體溫對肌松效應的影響。4組患者恢復指數(shù)的組間比較無明顯差別，說明恢復指數(shù)與用藥劑量的大小無關。阻塞性黃疸導致的肝臟血流的改變、膽汁排泄障礙、藥物分布容積增加對順式阿曲庫銨的代謝無影響，提示該藥肌松恢復預測性好，它可能與Hoffman代謝有關。

綜上所述，誘導劑量相同時，阻塞性黃疸患者順式阿曲庫銨的起效時間較肝功能正常者慢；增加誘導劑量可縮短起效時間，阻塞性黃疸對單次靜脈注射順式阿曲庫銨的肌松恢復無明顯影響。順式阿曲庫銨可安全地用于阻塞性黃疸患者的靜脈全身麻醉。

［1］ Melloni C，Devivo P，Launo C，et al.Cisatracurium versus vecuronium：a comparative，double blind，randomized，multicenter study in adult patients under propofol／fentanyl／N2O anesthesia［J］.Minerva Anestesiol，2006，72（5）：299－308.

［2］ Adamus M，Gabrhelik T，Marek O.Influence of gender on the course of neuromuscular block following a single bolus dose of cisatracurium or rocuronium［J］.Eur J Anaes－thesiol，2008，25（7）：589－595.

［3］ Meakin GH，Meretoja OA，Perkins RJ，et al.Tracheal intubating conditions and pharmacodynamics following cisatracurium in infants and children undergoing halothane and thiopental－fentanyl anesthesia［J］.Paediatr Anaesth，2007，17（2）：113－120.

［4］ 上官王寧，連慶泉，陳小玲，等.順式阿曲庫銨對手術患兒的肌松作用［J］.中華麻醉學雜志，2005，25（5）：395－396.

［5］ Burmester M，Mok Q.Randomised controlled trial comparing cisatracurium and vecuronium infusions in a paediatric intensive care unit［J］.Intensive Care Med，2005，31（5）：686－692.

［6］ Deshko IuV，Mizikov VM，Stamov VI，et al.Use of averageacting nondepolarizing myorelaxants in abdominal surgery［J］.Anesteziol Reanimatol，2006（5）：66－70.

［7］ 劉朝文，劉春，趙娜，等.順式阿曲庫銨、維庫溴銨在婦科腹腔鏡手術中的應用比較［J］.重慶醫(yī)學，2009，38（24）：3068－3069.

［8］ Cammu G，Bossuyt G，De Baerdemaeker L，et al.Dose requirements and recovery profile of an infusion of cisatracurium during liver transplantation［J］.J Clin Anesth，2002，14（2）：135－139.

［9］ Taivainen T，Meakin GH，Meretoja OA，et al.The safety and efficacy of cisatracurium 0.15mg.kg（－1）during nitrous oxide－opioid anaesthesia in infants and children［J］.Anaesthesia，2000，55（11）：1047－1051.

［10］Stevens JB，Walker SC，F(xiàn)ontenot JP.The clinical neuromuscular pharmacology of cisatracurium versus vecuronium during outpatient anesthesia［J］.Anesth Analg，1997，85（6）：1278－1283.

［11］El－Kasaby AM，Atef HM，Helmy AM，et al.Cisatracurium in different doses versus atracurium during general anesthesia for abdominal surgery［J］.Saudi J Anaesth，2010，4（3）：152－157.

［12］Correa CM，Sudo GZ，Sudo RT.Hemodynamic effects of atracurium and cisatracurium and the use of diphenhydramine and cimetidine［J］.Rev Bras Anestesiol，2010，60（1）：52－63.

［13］聞大翔，陳錫明，杭燕南，等.順式阿曲庫銨的組胺釋放作用及其對血液動力學的影響［J］.中華麻醉學雜志，2001，21（2）：69－72.

［14］Nauheimer D，Geldner G.Neuromuscular monitoring：methods and machines［J］.Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther，2008，43（5）：374－381.

［15］徐光紅，張健.七氟醚對羅庫溴銨肌松效應的影響［J］.臨床麻醉學雜志，2008，24（3）：211－213.