二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療75例多囊卵巢綜合征所致不孕的臨床觀察

段彩菊

（重慶協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科 400039）

因排卵障礙引起的不孕患者中約1／3患有多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），PCOS患者即使能夠受孕也極易流產(chǎn)［1］。PCOS的臨床表現(xiàn)主要有月經(jīng)紊亂、多毛、肥胖、不孕及胰島素抵抗，腹部B超檢查顯示卵巢呈多囊改變。本研究采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS不孕患者，并觀察其對(duì)患者排卵的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月至2011年5月于本院門診就診的75例PCOS不孕患者，均符合2003年鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；不孕時(shí)間2～7年，平均（3.2±1.5）年；年齡23～35歲，平均（22±3.6）歲；男方精液均正常；其中，原發(fā)不孕43例，繼發(fā)不孕32例，無(wú)其他不孕因素，按單、雙號(hào)隨機(jī)分為A、B兩組。治療前兩組患者血清促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）、促 卵泡成熟激 素 （follicle－stimulating hormone，F(xiàn)SH）、LH／FSH比值、睪酮及胰島素等水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。連續(xù)觀察3個(gè)周期。

1.2 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷依據(jù)2003年鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；（2）臨床癥狀和（或）實(shí)驗(yàn)室檢查提示高雄激素血癥；（3）腹部B超顯示每側(cè)卵巢內(nèi)有直徑為2～9mm的卵泡10～12個(gè)和（或）卵巢容積不低于10mL，同時(shí)排除其他原因（如下丘腦性閉經(jīng)、皮質(zhì)醇增多癥、特發(fā)性多毛癥、雄激素分泌性腫瘤以及服用外源性雄激素等）導(dǎo)致的無(wú)排卵高雄激素血癥及胰島素抵抗。

1.3 治療方法 A組患者于月經(jīng)周期內(nèi)或黃體酮撤退性出血第5天口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片，1片／次，1次／d，21d為一療程，共用3個(gè)療程，每個(gè)療程間隔7d重復(fù)用藥。同時(shí)口服二甲雙胍片，500mg／次，3次／d，連服3個(gè)月經(jīng)周期。第4個(gè)治療周期開(kāi)始促排卵，于月經(jīng)周期第5天肌內(nèi)注射人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG），75U／次，1次／d，共5d。于月經(jīng)周期第10天B超監(jiān)測(cè)排卵，若卵泡直徑大于或等于12mm，則于2日后復(fù)查B超，卵泡直徑增大超過(guò)2mm時(shí)，則仍肌內(nèi)注射HMG，75U／次，1次／d，隔日復(fù)查B超；若卵泡直徑小于12mm或監(jiān)測(cè)卵泡直徑大于或等于12mm的2日后復(fù)查B超，卵泡直徑增大不超過(guò)2mm，則肌內(nèi)注射HMG，150U／次，1次／d；卵泡直徑大于或等于18mm時(shí)，則肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）10 000U。指導(dǎo)患者性生活。常規(guī)口服黃體酮膠丸，100mg／次，2次／d，以促進(jìn)黃體功能（若卵巢直徑不低于5cm或超過(guò)3個(gè)卵泡的直徑不低于18mm，則酌情肌內(nèi)注射HCG 5 000U，并停服黃體酮膠丸，以防卵巢過(guò)度刺激綜合征的發(fā)生）。B組患者不采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療而直接促排卵，其促排卵方法同A組。

表1 A、B組患者血清激素水平的比較（±s）

表1 A、B組患者血清激素水平的比較（±s）

＊：P＞0.05，與B組治療前比較；＃：P＜0.05，與同組治療前比較。

組別 LH（U／L） FSH（U／L） LH／FSH比值 睪酮 （nmol／L） 胰島素 （mIU／L）A組（n＝38）治療前 13.1±5.6＊ 4.5±2.3＊ 2.8±0.5＊ 2.3±0.7＊ 12.9±6.8＊治療后 6.2±1.5＃ 5.8±2.1＃ 1.4±0.3＃ 1.3±0.2＃ 8.5±3.6＃B組（n＝37）治療前 13.2±6.2 5.1±2.1 2.8±0.3 2.4±0.4 15.0±6.5治療后12.8±5.9 5.0±2.0 2.4±0.2 2.3±0.5 14.1±6.1

1.4 相關(guān)指標(biāo)的測(cè)定 A組于口服二甲雙胍及炔雌醇環(huán)丙孕酮前及服藥后3個(gè)月在月經(jīng)周期或黃體酮撤退性出血第3天采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者血清LH、FSH、睪酮及胰島素水平。B組于月經(jīng)第5天或安宮黃體酮撤退性出血第3天采用相同方法進(jìn)行上述激素的檢測(cè)。

1.5 排卵標(biāo)準(zhǔn) 肌內(nèi)注射HCG 10 000U，36h后B超檢查示優(yōu)勢(shì)卵泡消失或縮小，形態(tài)改變，壁皺縮或卵泡內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則回聲，伴或不伴有后穹隆積液，基礎(chǔ)體溫連續(xù)升高（≥36.8℃）不少于10d提示為排卵。

1.6 妊娠判定 對(duì)排卵后基礎(chǔ)體溫高溫相（≥36.8℃）持續(xù)不少于18d的患者進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)，陽(yáng)性者判定為生化妊娠；尿HCG陽(yáng)性且B超提示宮內(nèi)孕囊及原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

A、B兩組用藥前基礎(chǔ)激素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組患者在二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療3個(gè)月后，其激素水平有明顯改善，治療前、后血清激素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。A組的排卵率、妊娠率較B組高（P＜0.05），而流產(chǎn)率較B組低（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 A、B組患者3個(gè)月促排卵方案的療效觀察

3 討 論

PCOS是一種發(fā)病多因性、臨床多態(tài)性綜合征，高雄激素血癥及持續(xù)性無(wú)排卵為其臨床特點(diǎn)［1－2］。PCOS所致不孕主要與胰島素抵抗、高雄激素水平及高LH水平導(dǎo)致的卵泡發(fā)育抑制及排卵功能障礙有關(guān)。高胰島素血癥可引起高雄激素血癥，高雄激素血癥在PCOS的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用［3］，一方面，因?yàn)槁殉矁?nèi)雄性激素水平升高，抑制了卵泡的成熟而不能發(fā)育成優(yōu)勢(shì)卵泡，導(dǎo)致多個(gè)閉鎖卵泡的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢呈多囊性改變；另一方面，因?yàn)樾坌约に厮缴撸瑢?dǎo)致下丘腦－垂體－卵巢軸功能紊亂，從而引起一系列改變，形成雄性激素的不斷增加，產(chǎn)生持續(xù)無(wú)排卵的惡性循環(huán)。有研究顯示高胰島素血癥可影響卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞的功能卵泡發(fā)育，阻礙卵泡發(fā)育及其優(yōu)勢(shì)化，使顆粒細(xì)胞過(guò)早進(jìn)入分化狀態(tài)而使其增殖停滯，不能發(fā)生排卵［4］。PCOS患者流產(chǎn)的原因包括：（1）LH異常可引起未成熟卵泡排卵，而未成熟卵子不能受精，即使受精，也不能正常發(fā)育；（2）雄激素分泌的增加使雌激素分泌紊亂、黃體功能不全及子宮內(nèi)膜異常；（3）高胰島素血癥可直接損害卵子和早期胚胎；（4）子宮內(nèi)膜前列腺素合成異常［5］。

枸櫞酸氯米芬可促進(jìn)排卵，是治療PCOS不孕的傳統(tǒng)方法。部分患者對(duì)枸櫞酸氯米芬治療不敏感，需加大劑量，而當(dāng)枸櫞酸氯米芬劑量超過(guò)150mg／d時(shí)，不但不能提高排卵率，反而可導(dǎo)致患者枸櫞酸氯米芬抵抗；枸櫞酸氯米芬還可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、宮頸黏液質(zhì)量改變而影響妊娠率［6］。本研究促排卵治療采用HMG聯(lián)合HCG的方案以提高排卵率及妊娠率。

二甲雙胍為胰島素增敏劑，可提高組織對(duì)胰島素的敏感性，它通過(guò)促進(jìn)腸道及外周組織（如肌肉）對(duì)葡萄糖的吸收、利用，減少肝糖原異生，促進(jìn)糖的無(wú)氧酵解，在受體后水平提高胰島素敏感性，從而緩解胰島素抵抗所致的代謝性高胰島素血癥［7］。臨床上采用這類藥物對(duì)PCOS的治療已取得了滿意的療效［8］。

炔雌醇環(huán)丙孕酮片中的醋酸環(huán)丙孕酮與雙氫睪酮可競(jìng)爭(zhēng)雙氫睪酮受體，從而抑制5α－還原酶活性，加快睪丸酮的清除，抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）分泌的頻率和幅度，使垂體LH分泌降低，并抑制促性腺激素而減少卵巢源性激素的生成，促進(jìn)月經(jīng)周期規(guī)律的恢復(fù)［9］。二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合應(yīng)用可降低患者雄激素和胰島素水平，增強(qiáng)療效［10］。

本研究表明二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮具有協(xié)同作用，能有效降低血清LH、睪酮及胰島素水平，糾正PCOS代謝紊亂，使體內(nèi)激素水平趨于正常，為重新建立周期性卵泡發(fā)育及促排卵做好準(zhǔn)備，為HMG聯(lián)合HCG促排卵創(chuàng)造良好條件，從而提高PCOS不孕患者的排卵率及妊娠率，降低流產(chǎn)率。

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