制藥專業(yè)有機(jī)化學(xué)教學(xué)的研究與實(shí)踐*

郝文博 景德生 車文實(shí)

(1黑河學(xué)院物理化學(xué)系 黑龍江黑河 164300；2大連理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 遼寧大連 116023；3隆堯縣第一中學(xué) 河北隆堯 055350)

有機(jī)化學(xué)是制藥專業(yè)的一門重要專業(yè)基礎(chǔ)課，是構(gòu)成學(xué)生基礎(chǔ)知識(shí)鏈的重要組成部分，主要任務(wù)是為制藥專業(yè)后續(xù)課程提供扎實(shí)的化學(xué)基礎(chǔ)理論和實(shí)驗(yàn)技能。在制藥專業(yè)有機(jī)化學(xué)課程中，應(yīng)根據(jù)學(xué)科專業(yè)的不同因材施教[1]，使抽象的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論與制藥課程中的新藥開發(fā)、臨床應(yīng)用等知識(shí)點(diǎn)融為一體，為學(xué)生以后的專業(yè)學(xué)習(xí)及發(fā)展打下一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在多年來(lái)有機(jī)化學(xué)課程教學(xué)中，我們?cè)诮虒W(xué)內(nèi)容的選擇、與后續(xù)課程的銜接、加強(qiáng)師資隊(duì)伍建設(shè)、采用合理的教學(xué)方式等方面探索出了一套較為合理、行之有效的制藥專業(yè)有機(jī)化學(xué)教學(xué)模式，介紹如下。

1 教學(xué)內(nèi)容的選擇

有機(jī)化學(xué)發(fā)展迅速，知識(shí)點(diǎn)多。在教學(xué)過(guò)程中，我們根據(jù)制藥專業(yè)的培養(yǎng)目標(biāo)及后續(xù)專業(yè)課程學(xué)習(xí)的需要，在保證有機(jī)化學(xué)知識(shí)的連貫性和完整性的前提下，對(duì)有機(jī)化學(xué)教學(xué)內(nèi)容進(jìn)行了合理的取舍，以使教學(xué)目標(biāo)更明確、集中，并突出教學(xué)主線。如重點(diǎn)講授蛋白質(zhì)、糖類化合物、核酸類化合物、雜環(huán)化合物、有機(jī)合成等與制藥專業(yè)后續(xù)課程有關(guān)的知識(shí)；對(duì)于化學(xué)專業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)課程時(shí)作為自學(xué)選修或講座的生物堿、萜類、甾族化合物、元素有機(jī)化合物等，可以多給制藥專業(yè)的學(xué)生講授一些內(nèi)容，以便與后續(xù)課程的銜接更流暢。

如立體化學(xué)一章中的絕對(duì)構(gòu)型、相對(duì)構(gòu)型、赤型、蘇型、差向異構(gòu)、外消旋體的拆分等概念，對(duì)于化學(xué)專業(yè)學(xué)生可作為自學(xué)內(nèi)容；但對(duì)于藥學(xué)專業(yè)學(xué)生，這部分內(nèi)容對(duì)他們?nèi)蘸罄斫馓穷惢衔锛捌溲苌锏纳碜饔靡约霸隗w內(nèi)的代謝過(guò)程很重要，因此有必要在課堂中適當(dāng)講解，使學(xué)生熟悉這些概念。如，用(+)-(R,R)-酒石酸((+)-(R,R)-2,3-二羥基丁二酸)拆分外消旋的醇或胺：先用(+)-(R,R)-酒石酸處理外消旋體，形成兩個(gè)非對(duì)映的酒石酸鹽，含R-胺的鹽從溶液中析出，過(guò)濾，從溶液中分離，使溶液中含有更多S-胺的鹽。用堿處理R-胺的鹽釋放出胺，可得到 (+)-(R)-3-丁炔-2-胺。溶液經(jīng)相似處理可得到另一種對(duì)映體(-)-S-3-丁炔-2-胺。而對(duì)于環(huán)狀化合物的對(duì)映異構(gòu)、不含手性碳原子化合物的對(duì)映異構(gòu)以及親電加成反應(yīng)的立體化學(xué)，為節(jié)約有限的課堂教學(xué)時(shí)間，可設(shè)為自學(xué)內(nèi)容。在這一章的最后，可安排5分鐘時(shí)間講解手性藥物，介紹歷史上一個(gè)比較著名的實(shí)例，鎮(zhèn)靜藥沙利度胺 (Thalidomide,反應(yīng)停)于1960年以外消旋體形式進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，作為孕婦止吐藥物使用，結(jié)果卻導(dǎo)致了數(shù)百萬(wàn)嬰兒畸形。后續(xù)的研究表明，其R型對(duì)映體能夠有效地阻止女性懷孕早期的嘔吐，而S型對(duì)映體卻妨礙孕婦對(duì)胎兒的血液供應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒畸形。通過(guò)此例可使學(xué)生認(rèn)識(shí)到手性藥物的重要性。

在教學(xué)過(guò)程中，可以引用一些新成果做為應(yīng)用實(shí)例。例如，國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上頭號(hào)解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚[2]可作為有機(jī)合成中間體用于合成貝諾酯等藥物，也可用做過(guò)氧化氫穩(wěn)定劑，其工業(yè)合成可用多種原料進(jìn)行。引用此例可使有機(jī)化學(xué)理論與實(shí)踐相結(jié)合，并且突出說(shuō)明掌握有機(jī)化學(xué)合理的合成方法對(duì)于提高實(shí)際生產(chǎn)效率的重要性。同時(shí)注意捕捉正在發(fā)生的與有機(jī)化學(xué)相關(guān)的社會(huì)熱點(diǎn)問(wèn)題，將其適當(dāng)引入課堂，以提高學(xué)生對(duì)有機(jī)化學(xué)的學(xué)習(xí)興趣。例如，講烯烴時(shí)，介紹奧運(yùn)游泳場(chǎng)館水立方的墻體成分是乙烯和四氟乙烯的共聚物；講氮雜環(huán)時(shí)，可以結(jié)合三鹿牌嬰幼兒配方奶粉中毒事件介紹在牛奶中添加三聚氰胺的危害，人體對(duì)三聚氰胺的耐受量，牛奶中添加三聚氰胺的作用，三聚氰胺的合成工藝等；講萘酚的結(jié)構(gòu)時(shí)，可以結(jié)合蘇丹紅事件，介紹紅心雞蛋中蘇丹紅的致癌作用。

我校自09級(jí)開始對(duì)制藥專業(yè)有機(jī)化學(xué)課程進(jìn)行了教學(xué)改革。教學(xué)內(nèi)容調(diào)整后，課題組通過(guò)對(duì)后續(xù)課程進(jìn)行隨堂聽課調(diào)查，發(fā)現(xiàn)學(xué)生通過(guò)教師啟發(fā)可以很容易理解藥物的作用機(jī)理，從而可以自行解釋藥物的臨床應(yīng)用。在實(shí)驗(yàn)課中，對(duì)實(shí)驗(yàn)原理和設(shè)計(jì)也有更充分的理解。同時(shí)，課題組還對(duì)生理學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物合成化學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)課程的期末考試成績(jī)進(jìn)行了調(diào)查。結(jié)果表明09級(jí)、10級(jí)學(xué)生的平均成績(jī)比調(diào)整前的07級(jí)、08級(jí)學(xué)生有明顯提高。

2 與后續(xù)課程的銜接

在有機(jī)化學(xué)教學(xué)過(guò)程中，要注重課程教學(xué)內(nèi)容與制藥專業(yè)的結(jié)合，可引述后續(xù)相關(guān)課程的具體內(nèi)容，來(lái)論證基本原理并展示其實(shí)際應(yīng)用，為此后與后續(xù)課程的銜接打好理論基礎(chǔ)。課題組主要從以下幾個(gè)領(lǐng)域改進(jìn)了有機(jī)化學(xué)課程與后續(xù)制藥專業(yè)課的關(guān)系。

2.1 與生理學(xué)的銜接

人類生命活動(dòng)過(guò)程中的生理變化，本質(zhì)上就是有機(jī)物質(zhì)間相互轉(zhuǎn)換的結(jié)果，如細(xì)胞膜上離子通道的開啟、阻滯和關(guān)閉，會(huì)引起細(xì)胞膜靜息電位的改變，進(jìn)而使心肌細(xì)胞正常的收縮和舒張發(fā)生節(jié)律性改變，在生理現(xiàn)象上體現(xiàn)為心電圖圖像的不規(guī)則變化。而離子通道實(shí)質(zhì)上是一類脂蛋白，這些脂蛋白的組成是氨基酸聚合體與糖或脂的結(jié)合，離子通道的變化受到了這些物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)的制約。因此，我們?cè)谥v授氨基酸與蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)和性質(zhì)時(shí)，可以聯(lián)系生理過(guò)程的具體變化，講述蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)受到外界因素干擾或攻擊時(shí)，將導(dǎo)致它們發(fā)生構(gòu)變而引發(fā)離子通道的阻滯、關(guān)閉或開啟頻率變化，進(jìn)而引起生理和病理變化。這樣就將有機(jī)化學(xué)的基本理論與生理學(xué)的現(xiàn)象有機(jī)地聯(lián)系在一起。

2.2 與生物化學(xué)的銜接

生物化學(xué)是在分子水平上探討生命的本質(zhì)，研究的是生物體的分子結(jié)構(gòu)、功能、物質(zhì)的代謝與調(diào)節(jié)及其在生命活動(dòng)中的作用。從生物化學(xué)的角度去觀察，所涉及的變化實(shí)質(zhì)上是具有生物活性的物質(zhì)間的化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程，其中尤以有機(jī)化合物之間的轉(zhuǎn)換為主。生物化學(xué)的許多反應(yīng)本質(zhì)上就是有機(jī)化學(xué)基本理論的具體體現(xiàn)。例如，脂肪酸在體內(nèi)代謝過(guò)程的三羧酸循環(huán)，其基礎(chǔ)就是有機(jī)取代羧酸(羥基酸、酮酸)的氧化還原脫羧反應(yīng)。因此在講授羰酸和取代羧酸這一章節(jié)的過(guò)程中，我們以三羧酸循環(huán)為例，講解取代羧酸的氧化還原脫羧等反應(yīng)。即乙酰CoA與草酰乙酸首先經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)生成檸檬酸，然后經(jīng)過(guò)分子內(nèi)脫水形成順烏頭酸，再與水加成生成異檸檬酸，繼而經(jīng)過(guò)氧化脫羧反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)棣?酮戊二酸，α-酮戊二酸再氧化脫羧生成琥珀酰CoA，琥珀酰CoA脫去CoA生成琥珀酸，琥珀酸脫氫生成延胡索酸，然后加水生成蘋果酸，再經(jīng)脫氫反應(yīng)生成草酰乙酸。在這一循環(huán)中，共經(jīng)歷一次縮合、一次分子內(nèi)脫水、兩次與水加成、兩次氧化脫羧和兩次氧化脫氫反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)草酰乙酸的循環(huán)利用和脂肪酸的代謝。這樣就講清楚了三羧酸循環(huán)中的化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)還緊緊抓住了取代羧酸的氧化還原及脫羧過(guò)程與生物化學(xué)中的脂肪代謝的因果關(guān)系。這里應(yīng)注意不能圍繞三羧酸循環(huán)來(lái)介紹取代羧酸，這樣就偏離了基礎(chǔ)課的教學(xué)方向。只要把醇的氧化脫氫、分子內(nèi)脫水、酮的加氫還原以及羧酸的脫羧這些基礎(chǔ)反應(yīng)講清楚，學(xué)生在學(xué)習(xí)生物化學(xué)時(shí)，對(duì)三羧酸循環(huán)中的化學(xué)反應(yīng)就不難理解了。

2.3 與藥物化學(xué)和藥物合成化學(xué)的銜接

有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論及實(shí)驗(yàn)技術(shù)是新藥開發(fā)和研究的基礎(chǔ)。在現(xiàn)有的4000～4500種化學(xué)原料藥中，約92%為有機(jī)化合物。因此在講授有機(jī)化學(xué)課程時(shí)，應(yīng)闡明有機(jī)化學(xué)在藥學(xué)學(xué)科，尤其在新藥開發(fā)中的應(yīng)用[3]。藥物化學(xué)和藥物合成化學(xué)的首要任務(wù)是研究和開發(fā)新藥，其內(nèi)容是有機(jī)化學(xué)內(nèi)容的延伸。如藥物的化學(xué)命名就是根據(jù)IUPAC命名法則進(jìn)行的。因此，我們?cè)谥v授有機(jī)化合物命名時(shí)，可以直接以現(xiàn)有臨床上應(yīng)用的一些藥物為例，如非甾體抗炎藥吲哚美辛(圖1)可以作為雜環(huán)化合物的命名范例，講解命名的基本原則。首先認(rèn)定其基本母核為吲哚(通常是最簡(jiǎn)單的部分)，其他部分均可看作取代基。由于飽和原子在1位N原子上，所以吲哚美辛的母核是1H-吲哚；其次選擇包含母核的最長(zhǎng)碳鏈作為主鏈，再次根據(jù)母核優(yōu)先原則確定主鏈的編號(hào)和取代基編號(hào)；最后根據(jù)化合物名稱的基本組成格式寫出名稱。依次為：取代基編號(hào)、取代基名稱、母核編號(hào)、母核名稱。即吲哚美辛的化學(xué)名為：2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。這樣講授就使原本乏味的有機(jī)化合物的命名與后續(xù)的復(fù)雜藥物命名融為一體，讓學(xué)生在接觸有機(jī)化合物時(shí)，就緊緊地與后續(xù)藥物的學(xué)習(xí)聯(lián)系在一起，讓他們充分認(rèn)識(shí)到相對(duì)簡(jiǎn)單的有機(jī)化學(xué)命名原則是后續(xù)復(fù)雜藥物命名的基礎(chǔ)。此外，藥物化學(xué)和藥物合成化學(xué)的許多基礎(chǔ)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)與有機(jī)化學(xué)有很強(qiáng)的同源性，藥物的合成技術(shù)本質(zhì)上就是有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)，僅在目標(biāo)產(chǎn)物上有差異，前者強(qiáng)調(diào)產(chǎn)物為藥物，而后者的范圍更廣泛。因此，我們?cè)谥v授基礎(chǔ)有機(jī)化合物性質(zhì)以及合成技術(shù)應(yīng)用時(shí)，可以直接例舉某些學(xué)生熟悉的藥物。例如，氯霉素的合成(圖2)是以對(duì)硝基苯乙酮為原料，經(jīng)過(guò)溴化、成鹽、水解、乙?；?、縮合、羥甲基化、還原、堿中和、拆分、乙?；纫幌盗杏袡C(jī)化學(xué)合成反應(yīng)步驟實(shí)現(xiàn)的，可借此強(qiáng)調(diào)有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)理論及實(shí)驗(yàn)技術(shù)在后續(xù)藥物制備中的重要性。

圖1 吲哚美辛的結(jié)構(gòu)

圖2 以對(duì)硝基苯乙酮為原料合成氯霉素的合成路線

2.4 與藥理學(xué)和藥劑學(xué)的銜接

藥理學(xué)主要是研究藥物與機(jī)體相互作用的規(guī)律及原理。闡明藥物作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、開發(fā)新藥物及發(fā)現(xiàn)藥物新用途等是藥理學(xué)的主要任務(wù)。而藥物的作用機(jī)制(如受體與藥物的空間立體嵌合過(guò)程)與有機(jī)化合物的官能團(tuán)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。如β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而細(xì)胞壁的合成是經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)肽酶催化的，β-內(nèi)酰胺抗生素的作用部位主要是抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，使轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。因此，介紹羧酸衍生物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)時(shí)，以β-內(nèi)酰胺的代表物青霉素為例，強(qiáng)調(diào)四元環(huán)稠合五元噻唑的結(jié)構(gòu)類抗生素，通過(guò)價(jià)鍵扭轉(zhuǎn)形成的最后藥效構(gòu)象與黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸(圖3)的末端結(jié)構(gòu)類似，具有相似的構(gòu)象，因而能代替黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸，競(jìng)爭(zhēng)性地與酶的活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合，產(chǎn)生不可逆的抑制作用。在教學(xué)中，可把有機(jī)化學(xué)稠環(huán)化合物的構(gòu)象問(wèn)題與藥物的作用機(jī)制相聯(lián)系，從分子水平上解釋青霉素類藥物的抗菌作用機(jī)制；然后討論四元環(huán)的環(huán)張力導(dǎo)致的不穩(wěn)定性和羧酸衍生物易開環(huán)的水解性質(zhì)，進(jìn)一步解釋?duì)?內(nèi)酰胺類藥物的不穩(wěn)定性，對(duì)正確使用和儲(chǔ)存青霉素類藥物起指導(dǎo)作用。此例能清晰地表明有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)理論以及各大類化合物的性質(zhì)在藥物作用機(jī)制的理論解釋和實(shí)際應(yīng)用中的重要性。

圖3 青霉素與黏肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸的末端空間構(gòu)象

藥物的制劑和調(diào)劑涵蓋眾多工藝技術(shù)和相關(guān)理論，其中包括許多有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)。在制劑中應(yīng)用到的輔料大多數(shù)是有機(jī)化合物，如多糖類物質(zhì)淀粉就是常用的包合材料。因此，在介紹天然高分子多糖時(shí)，可側(cè)重于制劑工藝的應(yīng)用。不同相對(duì)分子質(zhì)量的多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)的差異導(dǎo)致它們?cè)诰唧w工藝過(guò)程中的用途不同。通過(guò)實(shí)例，可使學(xué)生在糖的分類和應(yīng)用上有較深刻的印象。

此外，制藥專業(yè)有機(jī)化學(xué)課程的特點(diǎn)還體現(xiàn)在研究問(wèn)題的角度不同?；瘜W(xué)專業(yè)的有機(jī)化學(xué)課程側(cè)重于通過(guò)合成手段練習(xí)基本操作技術(shù)，鞏固關(guān)于有機(jī)物性質(zhì)的知識(shí)，熟悉有機(jī)物質(zhì)間的聯(lián)系及培養(yǎng)思維能力等；而制藥專業(yè)的有機(jī)化學(xué)課程則要研究有機(jī)合成收率、原料來(lái)源、經(jīng)濟(jì)效益等。

3 師資隊(duì)伍建設(shè)

造就一支結(jié)構(gòu)合理，素質(zhì)優(yōu)良的師資隊(duì)伍是有機(jī)化學(xué)課程建設(shè)得以順利進(jìn)行的根本保證。師資隊(duì)伍建設(shè)的首要問(wèn)題是教師知識(shí)結(jié)構(gòu)的更新。教師不能固守自己已有的有機(jī)化學(xué)知識(shí)體系，還應(yīng)具備扎實(shí)的制藥專業(yè)知識(shí)及實(shí)驗(yàn)技術(shù)，盡可能廣泛地涉獵相關(guān)學(xué)科知識(shí)，并不斷追蹤制藥專業(yè)的最新科研進(jìn)展。這樣才能在講授有機(jī)化學(xué)時(shí)選例正確、解釋清楚，演示生動(dòng)，收到良好的教學(xué)效果。

發(fā)揮現(xiàn)有教師的積極性特別是資深教師在教育、科研方面的骨干作用是師資隊(duì)伍建設(shè)的基礎(chǔ)。教師應(yīng)克服長(zhǎng)期形成的教育模式的慣性，在授課過(guò)程中，教師之間應(yīng)隨時(shí)互通情況，共同商討和解決教學(xué)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題。同時(shí)，應(yīng)有計(jì)劃地安排教師參加社會(huì)生產(chǎn)實(shí)踐，帶領(lǐng)學(xué)生參加企業(yè)的實(shí)習(xí)實(shí)訓(xùn)，以充實(shí)和更新知識(shí)及生產(chǎn)實(shí)踐方面的知識(shí)體系，加強(qiáng)教學(xué)與社會(huì)生產(chǎn)實(shí)際的聯(lián)系；并鼓勵(lì)教師將科研過(guò)程和成果帶入課堂。

此外，教師本人的現(xiàn)代化意識(shí)是實(shí)現(xiàn)教育現(xiàn)代化的前提和關(guān)鍵。教師應(yīng)密切關(guān)注科技和教育的發(fā)展動(dòng)向，努力將開拓創(chuàng)新的改革精神與實(shí)事求是的科學(xué)態(tài)度相結(jié)合，將本人的教學(xué)、科研與終身教育相結(jié)合，使自己具備適應(yīng)現(xiàn)代化社會(huì)需求的高效率的工作能力。這樣方可在教學(xué)過(guò)程中向?qū)W生介紹本學(xué)科不斷涌現(xiàn)的新知識(shí)、新技術(shù)、新方法以及本學(xué)科與相關(guān)學(xué)科間的關(guān)系變化，使學(xué)生受到現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)的熏陶。

總之，新的教育形勢(shì)要求教師在教育教學(xué)能力、知識(shí)理論水平以及實(shí)踐研究能力等方面不斷發(fā)展與提高，高校師生之間已經(jīng)不再是單一的授受關(guān)系，加強(qiáng)教師和學(xué)生的聯(lián)系，有利于雙向?qū)W習(xí)；加強(qiáng)教學(xué)與社會(huì)生產(chǎn)實(shí)際的聯(lián)系，有利于理論盡快應(yīng)用于實(shí)際；加強(qiáng)教學(xué)與科研的聯(lián)系則有利于學(xué)科的發(fā)展。在講授有機(jī)化學(xué)課程時(shí)，既要保證基礎(chǔ)的、循序漸進(jìn)的有機(jī)化學(xué)知識(shí)點(diǎn)，又要拓寬與制藥專業(yè)后續(xù)課程相關(guān)的知識(shí)面；既要注重有機(jī)化學(xué)課程知識(shí)的系統(tǒng)性，又要突出有機(jī)化學(xué)課程與后續(xù)專業(yè)課程的銜接與滲透。有機(jī)化學(xué)教學(xué)與專業(yè)相結(jié)合的問(wèn)題是個(gè)大問(wèn)題，還有待于繼續(xù)深入研究和探討。

[1] 李炳奇,廉宜君,馬彥梅.廣東化工,2007,34(1):95

[2] 王靜,王華麗,臧恒昌.食品與藥品,2010,12(9):354

[3] 李柱來(lái),魏毅.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(社會(huì)科學(xué)版),2003,4(2):10