阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

郝博濟(jì)

阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

郝博濟(jì)

阿爾茨海默癥是一種持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，早期最顯著的癥狀為健忘，通常表現(xiàn)為逐漸增加的短期記憶缺失，而長期記憶則相對不受病情的影響，隨著病情的加重，病人的語言能力、空間辨別能力、認(rèn)知能力會逐步衰退［1］。近年來隨著對老年人神經(jīng)生理、生化、藥理等方面研究的不斷深入，相關(guān)藥物的開發(fā)和新的治療方法不斷取得進(jìn)展。本文借助Thomson Reuters Pharma信息平臺，從藥物的研發(fā)階段、藥物靶標(biāo)和藥物的作用機(jī)制等方面對阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)、分析和研究，并對其可能的發(fā)展趨勢和方向進(jìn)行了預(yù)測和判斷。

一、藥物研發(fā)現(xiàn)狀

按照新藥研發(fā)工作內(nèi)容的不同可將新藥研發(fā)分為4個(gè)階段:藥物發(fā)現(xiàn)、臨床研究、新藥注冊和藥品上市，這4個(gè)階段構(gòu)成了新藥研發(fā)的整個(gè)生命周期。目前，已有超過1000種化合物或藥物制劑被研究并嘗試用于阿爾茨海默癥的治療，其中20種藥物已經(jīng)上市，131種正在進(jìn)行臨床研究(藥品注冊階段5種，Ⅲ期臨床試驗(yàn)9種，Ⅱ期臨床試驗(yàn)55種，Ⅰ期臨床試驗(yàn)52種，其他臨床階段10種)，290尚處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。與此同時(shí)，還有189種藥物處于研發(fā)終止?fàn)顟B(tài)，原因可能與經(jīng)濟(jì)條件、藥物的有效性和安全性以及風(fēng)險(xiǎn)/利益的權(quán)衡結(jié)果有關(guān)，458種藥物缺少進(jìn)一步的研發(fā)報(bào)道，這些藥物的研發(fā)活動很有可能也被終止或取消，但缺少足夠的公開信息證明。本文后續(xù)部分提到的研發(fā)終止的藥物指已經(jīng)被公開報(bào)道暫停、終止或撤銷研究的藥物。(注:本文使用的資料或數(shù)據(jù)來源于Thomson Reuters Pharma信息平臺，截至2012年3月)。

二、藥物靶標(biāo)

阿爾茨海默癥病因復(fù)雜，發(fā)病涉及諸多環(huán)節(jié)，如Aβ產(chǎn)物過多、Tau蛋白過度磷酸化、過氧化作用、炎癥因素、金屬與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)紊亂、遺傳因素等，這些環(huán)節(jié)為藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和選擇提供了多種靶點(diǎn)［10］。目前，研究報(bào)道較多的藥物靶標(biāo)主要有乙酰膽堿酯酶、β淀粉樣蛋白、Tau蛋白、γ分泌酶、β分泌酶、N－甲基－D－天冬氨酸受體、5－羥色胺6受體(5－HT6receptor)、毒蕈堿M1受體(Muscarinic M1 receptor)、煙堿乙酰膽堿受體(Nicotinic ACh receptor)等。表2列出了按各研發(fā)階段藥物數(shù)量統(tǒng)計(jì)的靶標(biāo)分布情況。

表2 按各研發(fā)階段藥物數(shù)量統(tǒng)計(jì)的靶標(biāo)的分布情況

1．乙酰膽堿酯酶:阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元丟失導(dǎo)致突觸部位的ACh水平下降，影響人的短期注意力和記憶力，而乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor，AchEI)通過抑制AchE的活性，恢復(fù)ACh的正常水平，提高膽堿能神經(jīng)元的興奮性，從而改善認(rèn)知功能［11］。AchEI因其療效確切成為最早獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療輕至中度阿爾茨海默癥，也是目前使用最多的，20種已上市的藥物中即有12種以AchE為靶標(biāo)。但臨床研究階段和藥物發(fā)現(xiàn)階段AchE靶標(biāo)使用率處于較低水平，分別為12和7，遠(yuǎn)低于其他靶標(biāo)，與此同時(shí)，21種以AchE為靶標(biāo)的藥物被公開報(bào)道中止研究或開發(fā)，位列第2位，可見AchE靶標(biāo)研究及相關(guān)新藥開發(fā)可能已經(jīng)趨于飽和，對此類藥物的研發(fā)應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

2．β淀粉樣蛋白:Aβ是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)水解產(chǎn)生的含36～43個(gè)氨基酸的多肽，在阿爾茨海默癥的細(xì)胞和動物模型中，Aβ是基本病變老年斑的主要成分，因此阻止Aβ沉積和聚集的藥物被認(rèn)為是很有潛力的［1］。雖然以Aβ為靶標(biāo)的藥物還未上市，但臨床研究階段和藥物發(fā)現(xiàn)階段分別有55種和94種藥物以Aβ為靶標(biāo)，兩階段藥物占有率高達(dá)42．0%和32．4%，占在研藥物的絕對多數(shù)?？梢?，Aβ已經(jīng)成為研制新藥最重要的靶標(biāo)，并可能在不久的將來取代AchE成為利用最多的靶標(biāo)，研發(fā)應(yīng)用前景最為看好，其代表性藥物即上文提到的Ⅲ期臨床藥物bapineuzumab和solanezumab單克隆抗體疫苗。

3．α、β、γ分泌酶:除阻止Aβ沉積和聚集外，針對Aβ治療的另一個(gè)方向是調(diào)節(jié)Aβ的生成，APP蛋白水解主要有2種途徑:α分泌酶途徑和β、γ分泌酶途徑，APP經(jīng)α分泌酶催化不產(chǎn)生Aβ，而經(jīng)β、γ分泌酶的剪切則生成Aβ，因此選擇性地提高α分泌酶活性和抑制β、γ分泌酶的活性是抑制Aβ生成的有效途徑［12］。從表2可以看出，β分泌酶和γ分泌酶是其中使用較多的靶標(biāo)，在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床研究階段均有大量出現(xiàn)，其中，β分泌酶研發(fā)前景較好，γ分泌酶研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對較高，已有7種以γ分泌酶為靶標(biāo)的藥物被公開報(bào)道終止研究或開發(fā)，為其在研藥物總數(shù)的1/3。

4．Tau蛋白:Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，可促進(jìn)管蛋白組裝成微管和維持微管結(jié)構(gòu)。多項(xiàng)研究證實(shí)，Tau的異常過度磷酸化以及其他異常修飾，包括糖基化、異常截?cái)嘧饔玫?，?dǎo)致Tau成為毒性分子而聚積成雙螺旋絲和束狀細(xì)絲，從而發(fā)生神經(jīng)元纖維變［13］，因此，阻斷Tau蛋白異常磷酸化及其他異常修飾對阿爾茨海默癥防治具有重要意義。目前，已有5種以Tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入臨床研究，19種處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，總數(shù)位列第2位，而在公開報(bào)道研發(fā)終止的藥物列表中并未大量出現(xiàn)?？梢?，Tau蛋白已經(jīng)成為阿爾茨海默癥治療藥物研究和開發(fā)的新的熱點(diǎn)方向之一，相關(guān)研究可能尚不成熟，但機(jī)會和前景可期。

三、藥物作用機(jī)制和類型

目前，已上市和在研藥物主要的作用機(jī)制或類型包括:腦代謝改善劑(nootropic agent)、神經(jīng)保護(hù)劑(neuroprotectant)、AchEI以及針對阻斷Aβ聚集和調(diào)節(jié)Aβ生成的作用類型，如Aβ沉積抑制劑(amyloid protein deposition inhibitor)、Aβ拮抗劑(beta amyloid antagonist)、Aβ調(diào)節(jié)劑(beta amyloid modulator)、Aβ合成抑制劑(beta amyloid synthesis inhibitor)等，表3列出了按各研發(fā)階段藥物數(shù)量統(tǒng)計(jì)的藥物作用機(jī)制的分布情況。

表3 按各研發(fā)階段藥物數(shù)量統(tǒng)計(jì)的藥物作用機(jī)制的分布情況

1．腦代謝改善劑和神經(jīng)保護(hù)劑:研究表明，阿爾茨海默癥患者都不同程度的存在糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等代謝障礙，同時(shí)其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人［1］。因此，用于改善腦代謝的藥物成為阿爾茨海默癥治療的一大類可供選用的藥物，包括腦循環(huán)促進(jìn)劑和腦代謝激活劑。腦循環(huán)促進(jìn)劑有氫麥角堿(hydergin)、尼麥角林(nicergoline)、蘿巴新(raubasine)等，腦代謝激活劑有吡拉西坦(piracetam)、芮拉西坦(anivacetam)、奧拉西坦(oxiracatam)、蔡非西坦(nofivecefam)等。

常用的神經(jīng)保護(hù)劑包括常規(guī)抗氧化劑、鈣離子拮抗劑、谷氨酸受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、自由基清除劑等，它們通過不同的作用方式保護(hù)神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)防治阿爾茨海默癥的目的?？寡趸瘎┚S生素E可降低脂質(zhì)過氧化、影響炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)并促進(jìn)海馬和皮質(zhì)中生長抑素神經(jīng)元的恢復(fù)［14］;鈣離子拮抗劑尼莫地平(nimodipine)能對抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經(jīng)元的變性和死亡;谷氨酸受體拮抗劑美金剛胺可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，并對興奮毒性情況產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用［2］;單胺氧化酶抑制劑丙炔苯丙胺(deprenyl)可以阻止多巴胺被分解，提升多巴胺的濃度，預(yù)防腦細(xì)胞受到氧化損害等。

如表3中所示，腦代謝改善劑和神經(jīng)保護(hù)劑是阿爾茨海默癥治療藥物最常見的作用形式，藥物占有率均達(dá)一半以上。然而，兩者在各研發(fā)階段的藥物數(shù)量占有量有很大區(qū)別，在已上市的藥物中，作為腦代謝改善劑使用的藥物多于作為神經(jīng)保護(hù)劑使用的藥物，臨床研究階段兩者數(shù)量接近相等，藥物發(fā)現(xiàn)階段神經(jīng)保護(hù)劑已經(jīng)顯著多于腦代謝改善劑，成為主要的作用類型，而在終止研發(fā)的藥物中神經(jīng)保護(hù)劑數(shù)量僅為腦代謝改善劑的3/5。這一趨勢顯示出，神經(jīng)保護(hù)劑已逐漸超過腦代謝改善劑，成為阿爾茨海默癥新藥研究和開發(fā)的首選思路和方向。

2．與Aβ相關(guān)的作用機(jī)制:與Aβ相關(guān)的作用機(jī)制也是目前在研藥物中出現(xiàn)較多的一類，主要包括Aβ沉積抑制劑、Aβ拮抗劑、Aβ調(diào)節(jié)劑、Aβ合成抑制劑等，通過調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白的裂解、減少Aβ的產(chǎn)生、促進(jìn)Aβ的降解和清除、防止Aβ的聚集和沉積、阻斷Aβ作用機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)等預(yù)防和治療阿爾茨海默癥，其相應(yīng)的靶標(biāo)是Aβ和α、β、γ分泌酶等。該類作用機(jī)制雖然尚未出現(xiàn)在已上市藥物中，但在研發(fā)階段尤其是臨床研究階段已經(jīng)大量涌現(xiàn)，以上4種主要作用機(jī)制在臨床階段和發(fā)現(xiàn)階段藥物占有量分別達(dá)到57種和102種，占有率達(dá)到43.5%和32．4%，同時(shí)其研發(fā)終止的藥物數(shù)量合計(jì)僅為24，相對于其他作用機(jī)制處于較低水平，結(jié)合靶標(biāo)研究的結(jié)果，可以判斷，針對Aβ的藥物研究正從探索走向成熟，相應(yīng)的藥物也將在不久后上市。

3．乙酰膽堿酯酶抑制劑:乙酰膽堿酯酶抑制劑是已上市藥物中出現(xiàn)較多的作用類型，主要針對乙酰膽堿酯酶靶點(diǎn)，在上市、臨床、發(fā)現(xiàn)、終止四階段中的藥物占有量分別為12種、11種、7種、20種，占有率分別為60．0%、8．4%、2．4%和6．9%，可以看出，雖然該類型在已上市藥物中的出現(xiàn)率較高，但在研藥物較少，終止研發(fā)的藥物較多，暗示了相關(guān)研究可能已經(jīng)趨于飽和，這也印證了針對乙酰膽堿酯酶靶點(diǎn)研究所得出的結(jié)論。

四、結(jié)語

本文主要從藥物的研發(fā)階段、藥物靶標(biāo)和藥物的作用機(jī)制等方面對阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)、分析和研究，并對其可能的發(fā)展趨勢和方向進(jìn)行了預(yù)測和判斷，得出的主要結(jié)論歸納如下:①AchE靶標(biāo)研究及相關(guān)新藥開發(fā)可能已經(jīng)趨于飽和;②Aβ已經(jīng)成為新藥研發(fā)利用最多的靶標(biāo)，相應(yīng)藥物可能不久的將來大量上市，其代表性藥物是bapineuzumab和solanezumab，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn);③在研發(fā)藥物中β、γ分泌酶靶標(biāo)利用率高于α分泌酶，其中，γ分泌酶靶標(biāo)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對較高;④Tau蛋白已經(jīng)成為本領(lǐng)域研究較熱的新興靶標(biāo)，相應(yīng)藥物處于發(fā)現(xiàn)和臨床階段的較多，終止研發(fā)的較少;⑤神經(jīng)保護(hù)劑已經(jīng)逐漸超過腦代謝改善劑，成為阿爾茨海默癥新藥研究和開發(fā)的首選思路和方向。

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13劉英華，王建枝．Tau蛋白異常與阿爾茨海默病的關(guān)系［J］．生命的化學(xué)，2006，26(2):108－110

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(收稿:2012－03－09)

(修回:2012－03－22)

300074天津市科學(xué)技術(shù)信息研究所

1．已上市藥物:在已上市的20種藥物中，屬于重磅炸彈級別的是美金剛胺(Memantine)、多奈哌齊(Donepezil)和卡巴拉汀(Rivastigmine)，這3種藥物占據(jù)了絕對的市場份額。美金剛胺是一種具有中度親和力的非競爭性N－甲基－D－天冬氨酸(N－methyl－D－aspartic acid，NMDA)受體拮抗劑，能有效地預(yù)防神經(jīng)性和學(xué)習(xí)能力下降，同時(shí)沒有明顯的不良反應(yīng)，是目前唯一已上市的NMDA受體拮抗劑，也是被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的第1種用于治療中度－重度癡呆癥的藥物，其2009年和2010年銷售額分別達(dá)到了11．1億美元和12．6億美元［2］。多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)抑制劑，其治療作用是可逆地抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，用于治療輕中度阿爾茨海默癥，其2009年和2010年銷售額分別達(dá)到了34．5億美元和33．1億美元［3］。卡巴拉汀是一種假性不可逆氨基甲酸乙酰膽堿酯酶抑制劑，能選擇性地抑制大鼠大腦皮質(zhì)和海馬中的AchE活性，對日常生活中的認(rèn)知行動及綜合能力有顯著療效，其2010年銷售額達(dá)到10．0億美元［4］。

2．注冊階段藥物:正在進(jìn)行藥品注冊或已完成注冊等待上市的藥物及其相關(guān)信息如表1所示。18FFlorbetapir為核醫(yī)學(xué)放射性示蹤藥物，可以用來偵測腦中類淀粉斑塊，早期診斷阿爾茨海默癥，其靶標(biāo)是β淀粉樣蛋白(beta amyloid，Aβ)，原研單位是美國賓夕法尼亞大學(xué)，總部位于賓夕法尼亞州費(fèi)城的放射性藥品公司Avid(Avid Radiopharmaceuticals)資助了該項(xiàng)研究，并負(fù)責(zé)該藥物的生產(chǎn)［5］。多奈哌齊和美金剛胺兩系列的新藥主要是針對劑型進(jìn)行了創(chuàng)新和再開發(fā)，如透皮制劑、緩釋制劑、干糖漿劑和液體制劑等。

表1 注冊階段藥物的相關(guān)信息

藥物原研公司作用機(jī)制或類型靶標(biāo)多奈哌齊(透皮制劑)日本衛(wèi)材公司美金剛胺(緩釋制劑)Merz＆Co GmbH鹽酸多奈哌齊(干糖漿劑)日本衛(wèi)材公司18F－florbetapir美國賓西法尼亞大學(xué)神經(jīng)保護(hù)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑腦代謝改善劑神經(jīng)保護(hù)劑NMDA受體拮抗劑腦代謝改善劑神經(jīng)保護(hù)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑腦代謝改善劑β淀粉樣蛋白調(diào)節(jié)劑顯像劑PET造影劑乙酰膽堿酯酶NMDA受體乙酰膽堿酯酶β淀粉樣蛋白多奈哌齊(液體制劑)日本衛(wèi)材公司乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶

3．Ⅲ期臨床藥物:正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物有bapineuzumab、solanezumab、INM－176、SK－PCB70M等。其中，前景較為看好的是禮來公司的solanezumab和強(qiáng)生公司/輝瑞公司的bapineuzumab，兩者均為人源化抗β淀粉樣肽的單克隆抗體，能夠結(jié)合并消除阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)沉積的β淀粉樣肽構(gòu)成的斑塊，可能即將成為第一批上市的以Aβ為靶標(biāo)的阿爾茨海默癥治療藥物，多家分析機(jī)構(gòu)預(yù)測，其年銷售額將超過10億美元，進(jìn)入“重磅炸彈”藥品行列。INM－176和SK－PC－B70M為天然植物提取物，具有神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性［8，9］，原研公司分別是Scigenic＆Scigen Harvest和SK Chemicals Life Science，相繼于2005年7月和2010年11月在韓國進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)［6，7］。