塞克硝唑棒劑的研制與臨床應(yīng)用

何柱裕 王麗

牙周炎是口腔科常見病，致病菌主要為革蘭氏陰性無芽胞菌，目前以口服硝基咪唑類藥物治療為主。由于口服給藥，藥物吸收受首過效應(yīng)的影響，因而存在給藥劑量高、不良反應(yīng)多、牙齦組織血藥濃度低等缺點。塞克硝唑是第三代硝基咪唑類藥物［1，2］，與其他同類藥物相比，具有抗菌活性強、半衰期長、牙齦組織分布濃度高等特點。我們根據(jù)臨床需要，將塞克硝唑制成棒劑，局部用藥治療牙周炎，取得良好的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 儀器與試藥

UV-9100紫外分光光度計(北京瑞利分析儀器公司);BP190S電子天平(北京賽多利斯天平有限公司);塞克硝唑(山東羅欣制藥廠，批號20100623);輔料均符合藥用規(guī)格，實驗試劑均為分析純。

2 處方及制備方法［3，4］

2.1 處方 塞克硝唑10 g，淀粉40 g，羧甲基纖維素鈉4 g，共制成1000根。

2.2 制備 準(zhǔn)確稱取處方量的羧甲基纖維素鈉4 g，加30 ml純化水，攪拌成膠體溶液。加入塞克硝唑10 g，攪拌均勻、成混懸液。再逐漸加入淀粉40 g，混合均勻，制成軟材，經(jīng)壓制成型，凈化環(huán)境下晾干即得。

3 質(zhì)量控制［3，4，5，6］

3.1 性狀、規(guī)格 本品為長30 mm、寬1 mm、厚0.7 mm的類白色扁型棒條。每根含塞克硝唑10 mg。

3.2 鑒別 取兩根棒劑，研磨成細(xì)粉，加硫酸試液(0.5 mol/L)5 ml，振搖、過濾，濾液加三硝基苯酚試液10 ml，產(chǎn)生黃色沉淀。

3.3 含量測定

3.3.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備 精密稱取50℃干燥至恒重的塞克硝唑標(biāo)準(zhǔn)品30 mg，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L的鹽酸溶液，溶解定容，得0.3 mg/ml的塞克硝唑標(biāo)準(zhǔn)溶液。

3.3.2 測定波長的選擇 精密量取“3.3.1”項下標(biāo)準(zhǔn)溶液5 ml，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋、定容，得15 μg/ml塞克硝唑溶液。

依處方比例，稱取不含主藥的輔料(淀粉120 mg，羧甲基纖維素鈉12 mg)，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液攪拌、定容，過濾。精取濾液5 ml，置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸定容，即得輔料溶液。

以上兩種溶液均以0.1 mol/L鹽酸為空白，在200～400 nm范圍內(nèi)掃描;輔料溶液沒有吸收，塞克硝唑在277 nm處有最大吸收(見下圖)。故選277 nm為測定波長。

圖1 塞克硝唑紫外吸收光譜圖

3.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取“3.3.1”項下溶液1、2、3、4、5、6 ml，置 100 ml容量瓶中，加入 0.1 mol/L 鹽酸溶液稀釋至刻度，得到 3、6、9、12、15、18ug/ml的塞克硝唑系列濃度溶液。以0.1 mol/L鹽酸溶液為空白，在277nm處測定吸收度。數(shù)據(jù)進行直線回歸，得直線方程:C=32.96A-0.067(r=0.9992，n=6)，濃度在3～18 ug/ml范圍內(nèi)與吸收度線性關(guān)系良好。

3.3.4 精密度試驗 精密量取“3.3.1”項下溶液4 ml，照“3.3.2”項下方法測定吸收度6次，依回歸方程計算塞克硝唑濃度，比較各濃度值的差別，結(jié)果:RSD=0.52%(n=5)。表明測定方法精密度較好。

3.3.5 回收率試驗 精密量取“3.3.1”項下溶液1.5、2.5、3.5、4.5、5.5 ml，置于 100 ml容量瓶中，加入按棒劑處方比例量的藥用輔料，加入0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋定容、過濾，得到各濃度系列濾液。以鹽酸溶液為空白，測定濾液吸收度，代入回歸方程，求出塞克硝唑的濃度，計算塞克硝唑的回收率。結(jié)果見表1。

表1 回收率試驗結(jié)果

3.3.6 樣品含量測定 取塞克硝唑棒劑樣品10根，研細(xì)，置于200 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液充分溶解、定容，過濾。精取濾液2 ml，置于100 ml容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋、定容，測定吸收度。根據(jù)回歸方程，求出塞克硝唑的濃度，計算塞克硝唑含量(標(biāo)示量的百分比)。經(jīng)測定三批樣品含量見表2。

表2 樣品含量測定結(jié)果

3.3.7 溶出度檢查 取本品9根，精密稱定，照溶出度第一法(中國藥典2010年版二部附錄85)，以0.4%淀粉酶900 ml為溶劑。轉(zhuǎn)藍轉(zhuǎn)速為每分鐘(50±2)轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30 min時，搖勻，取液體100 ml，濾過，精密量取濾液10 ml，置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度。以鹽酸溶液為空白，在277 nm波長處測定吸收度，依回歸方程計算塞克硝唑濃度，再求出溶出度。結(jié)果，三批樣品的平均溶出度為70.6%。

3.3.8 穩(wěn)定性試驗 配制三批塞克硝唑棒劑，室溫條件下，避光放置。分別于0、2、3、4、5、6 min取樣抽檢1次。結(jié)果棒劑外觀、有效成份含量無明顯改變。

4 臨床應(yīng)用［3，6］

4.1 病例選擇 2011年1月至2011年12月，選擇中、重度牙周炎門診患者136例，男70例，女66例，平均年齡46歲。所選患者均有牙齦出血、紅腫、疼痛;伴患牙松動;經(jīng)過潔治和根面平整后牙周袋探診深度在4～7 mm之間;X片檢查顯示牙槽骨有不同程度吸收。所選患者應(yīng)無全身系統(tǒng)性疾病，如:糖尿病、血液病、精神病等;兩周內(nèi)未做牙周炎治療，未使用抗菌藥和激素。將患者隨機分成治療組68例，對照組68例，兩組間年齡、性別、病情等無顯著差異，具有可比性。

4.2 給藥方法 將棒劑剪成所需大小，置于牙周袋低部;牙周溢膿患者，生理鹽水沖洗牙周袋后，再置入棒劑。治療組用塞克硝唑棒劑，對照組用甲硝唑棒劑(商品名“牙康”，四川錫成藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930217)，一天一次，5 d為一療程。

4.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:初診時出現(xiàn)的癥狀基本消失，牙齦外觀形態(tài)基本恢復(fù)正常，牙周袋變淺、無溢膿，無叩痛，齦溝出血指數(shù)下降達1或0。

有效:初診時出現(xiàn)癥狀有所減輕，牙齦輕度腫脹，牙周袋溢膿改善，齦溝指數(shù)下降到2，叩痛減輕。

無效:癥狀、體征均無改善。

4.4 資料統(tǒng)計 有效率以顯效、有效相加計算。計數(shù)資料間的比較通過CLIS醫(yī)學(xué)統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗。

4.5 結(jié)果 兩組治療牙周炎療效見表3。治療組顯效率、有效率與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。

表3 兩組治療牙周炎療效

5 討論

5.1 塞克硝唑棒劑處方中，羧甲基纖維素鈉能提高棒劑的韌性和硬度。當(dāng)棒劑置入牙周袋內(nèi)，羧甲基纖維素鈉迅速吸收水分，利于棒劑引濕，使藥物緩慢釋放，起到崩解劑的作用。

5.2 上牙齦炎癥的患者上藥后，藥棒有時會掉出來。建議患者于晚上睡前按醫(yī)生指導(dǎo)上藥。

5.3 牙周炎是口腔科感染性疾病，厭氧菌為主的病原菌對牙齦組織的侵襲和破壞是牙周炎發(fā)病的始動因子，局部控釋給藥途徑是牙周炎治療的趨勢［7］。塞克硝唑為新一代硝基咪唑類藥物，體內(nèi)外抗厭氧菌活性強于甲硝唑［2］。本課題研制的塞克硝唑棒劑能夠有效治療牙周炎，療效優(yōu)于甲硝唑棒。具有療效更高、療程更短的特點。因此，該棒劑值得推廣應(yīng)用。

［1］孫定人，張石革，梁之江.國家臨床新藥集.第1版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2001:688.

［2］徐穎穎，陳小青，闞連娣.塞克硝唑體內(nèi)外抗厭氧菌效果的研究.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2003，20(2):91-92.

［3］何琴，黃心一，王海龍等.替硝唑棒劑的研制及臨床應(yīng)用.中國藥房，2001，12(5):273-274.

［4］國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部).2010版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社.

［5］王秀琴，單敏，張世偉.塞克硝唑片溶出度測定方法的研究.西北藥學(xué)雜志，2003，18(3):120-122.

［6］韓翔，劉建華.塞克硝唑局部用藥治療牙周炎的臨床研究.口腔醫(yī)學(xué)，2009，29(8):427-429.

［7］尹音，王峰.實用口腔藥物學(xué).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:78-79.