甘露聚糖肽預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作的單盲、隨機(jī)雙模擬臨床研究

付澤偉 ，尚朝軍 ，彭 彬，庹 田

(1.四川省人民醫(yī)院呼吸科，四川 成都 610000;2.四川省江油市中醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621700;3.四川省廣安市人民醫(yī)院，四川 廣安 638001)

預(yù)防和控制慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重的措施主要有戒煙、流感和肺炎疫苗、抗生素、短療程用全身糖皮質(zhì)激素、中重度患者長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素、吸入支氣管舒張劑、黏液溶解劑和抗氧化物等，但作用有限[1]。近10年來(lái)使用免疫調(diào)節(jié)劑以非特異性預(yù)防反復(fù)呼吸道感染得到了愈來(lái)愈多的重視，并已用于預(yù)防COPD加重，并且慢性阻塞性肺病全球防治倡議(GOLD)推薦使用免疫調(diào)節(jié)劑預(yù)防COPD加重[2]。本研究中通過(guò)開(kāi)展單盲、隨機(jī)安慰劑及陽(yáng)性藥對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)免疫調(diào)節(jié)劑甘露聚糖肽預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)發(fā)生的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～75歲，性別不限，根據(jù)臨床癥狀與體征、胸部X線攝片和實(shí)驗(yàn)室檢查確診的COPD住院或門(mén)診患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)2007年COPD診治指南[3];患者處于COPD穩(wěn)定期;具有吸煙史;對(duì)有痰患者已做化痰和平喘的治療;預(yù)計(jì)生存期長(zhǎng)于2年，配合隨訪;患者依從性好，能參與隨訪次數(shù)60%以上;能完成6 min步行距離，能完成心肺功能評(píng)價(jià)。

排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑(甘露聚糖肽、泛福舒)過(guò)敏;嚴(yán)重基礎(chǔ)心臟疾病(心功能分4級(jí)，屬3～4級(jí)者)、肝(ALT及AST超過(guò)正常值上限2倍)、腎功能不全(肌酐≥177 μmol/L)或血液、內(nèi)分泌和其他嚴(yán)重或進(jìn)行性疾病者;近2個(gè)月參與其他臨床試驗(yàn);過(guò)往有長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素歷史;近3個(gè)月有服用提升免疫力的保健品或其他免疫類(lèi)藥物;合并有其他呼吸道疾病如肺癌，過(guò)敏性哮喘等不利于評(píng)價(jià)療效指標(biāo)的患者;正在使用其他藥物由專(zhuān)業(yè)藥師評(píng)定可能會(huì)引起相互作用的患者。

剔除標(biāo)準(zhǔn):依從性差、隨訪困難，不能按方案服藥患者;發(fā)生較為嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，患者仍堅(jiān)持服用藥物，做療效評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)剔除，安全性評(píng)價(jià)應(yīng)納入;試驗(yàn)期間，聯(lián)合應(yīng)用其他免疫激活劑或免疫抑制劑;聯(lián)合應(yīng)用了其他細(xì)菌類(lèi)產(chǎn)品。

終止標(biāo)準(zhǔn):發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者要求退出臨床試驗(yàn);從安全性角度考慮停止試驗(yàn);藥品無(wú)效，致疾病持續(xù)加重;試驗(yàn)實(shí)施中發(fā)生了重要偏差和失誤，無(wú)法評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)。入選患者共240例，分為試驗(yàn)組、對(duì)照1組和對(duì)照2組，各80例。

1.2 方法

本研究采用隨機(jī)、開(kāi)放、前瞻性對(duì)照設(shè)計(jì)。研究在3家中心進(jìn)行，采用SAS軟件1∶1∶1的比例產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，3組各80例。試驗(yàn)藥和對(duì)照藥均由四川奧邦藥業(yè)有限公司提供。所有患者進(jìn)行積極、有效抗感染、化痰、平喘等治療，待病情平穩(wěn)后，試驗(yàn)組在綜合治療的基礎(chǔ)上加用甘露聚糖肽膠囊，2粒/次，3次/d，泛福舒模擬劑7 mg/d，隔日服用。對(duì)照1組則加用與甘露聚糖肽形狀、口感、膠囊外貌均一致的安慰劑膠囊，2粒/次，3次/d，泛福舒模擬劑7 mg/d，隔日服用。對(duì)照2組加用泛福舒及甘露聚糖肽模擬劑，治療方法與試驗(yàn)組一致。3個(gè)月為1個(gè)療程，服用2個(gè)療程，隨訪12個(gè)月后，評(píng)價(jià)療效及安全性。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效指標(biāo):包括急性發(fā)作間隔時(shí)間，平均發(fā)作次數(shù)，平均發(fā)作時(shí)間，抗生素使用天數(shù)，平均住院天數(shù)，每2周隨訪1次，進(jìn)行臨床病情評(píng)價(jià)。AECOPD發(fā)生判定標(biāo)準(zhǔn):咳嗽顯著加重、咳痰增加和呼吸困難加重，患者因其他疾病如心血管疾病住院應(yīng)用抗生素或產(chǎn)生住院時(shí)間者不計(jì)入內(nèi)。肺功能指標(biāo):用肺功能儀在治療前、治療后6個(gè)月、12個(gè)月的檢測(cè)第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)。生活質(zhì)量:用藥前后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，記錄圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分，并以下降分?jǐn)?shù)作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。6 min步行距離:治療前，治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月后評(píng)價(jià)。免疫功能評(píng)價(jià):包括細(xì)胞免疫功能及體液免疫功能，治療前后評(píng)價(jià)。安全性評(píng)價(jià):每2周隨訪不良反應(yīng)發(fā)生情況(患者癥狀、體征)，治療前后進(jìn)行胸片檢查，心電圖檢查，查血、尿常規(guī)、肝功能(TB，DB，ALT，AST，ALP)、腎功能(BUN，Cr)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SAS 8.0軟件分析，雙側(cè)檢驗(yàn)，取 α =0.05，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床療效、肺功能指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分、免疫功能評(píng)價(jià)采用符合方案(PP)分析集，并行意向性ITT分析，安全性評(píng)價(jià)行安全性數(shù)據(jù)分析集(SS)。對(duì)于計(jì)量資料，如方差齊性采用 t檢驗(yàn)，方差不齊則采用秩和檢驗(yàn)，以治療組作為標(biāo)準(zhǔn)行兩組組間獨(dú)立檢驗(yàn)。治療前后FEVl和FVC的均數(shù)和上升值比較，分別用配對(duì) t檢驗(yàn)，方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)等方法。臨床基線狀況采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 病例入選情況

試驗(yàn)過(guò)程中，240例患者脫落10例(低于20%，試驗(yàn)組2例，對(duì)照1組6例，對(duì)照2組2例);剔除3例，3組各1例，因服用了硒酵母、左旋咪唑、胸腺肽免疫調(diào)節(jié)劑。以上均不進(jìn)入PP分析集。240例均服藥超過(guò)1次至少有1次隨訪記錄，因此均計(jì)入SS分析集。3組的基線資料在患者的性別、年齡、體重、病程、病情、吸煙史，肺功能指數(shù)，既往發(fā)作頻率，6 min步行距離，基礎(chǔ)疾患等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 觀察指標(biāo)比較

見(jiàn)表1至表4。

表1 3組臨床療效比較(±s)

表1 3組臨床療效比較(±s)

注:與試驗(yàn)組比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01，下表同。

組別試驗(yàn)組(n=78)對(duì)照1組(n=74)對(duì)照2組(n=78)感染次數(shù)2.2±0.6 3.8±1.4△2.6±0.4感染天數(shù)(d)24.3±6.4 44.6±10.7▲23.4±6.4間隔天數(shù)(d)114.6±33.6 78.8±22.4▲118.6±31.2抗生素應(yīng)用天數(shù)(d)18.9±7.2 29.8±6.7△18.7±7.9住院天數(shù)(d)14.5±6.0 38.6±6.2▲15.5±7.0

表2 3組治療后肺功能指標(biāo)比較(±s)

表2 3組治療后肺功能指標(biāo)比較(±s)

組別FEV1(L)FVC(L)試驗(yàn)組(n=78)對(duì)照1組(n=74)對(duì)照2組(n=78)治療前1.21±0.54 1.20±0.43 1.11±0.44治療6個(gè)月1.58±0.34 1.16±0.24▲1.60±0.34治療12個(gè)月1.86±0.23 1.18±0.23▲1.76±0.23治療前1.97±0.52 1.96±0.39 1.97±0.52治療6個(gè)月2.24 ±0.58 1.78±0.49▲2.11 ±0.59治療12個(gè)月2.63 ±0.67 1.98±0.49▲2.43 ±0.64

表3 3組治療后生活質(zhì)量評(píng)分及6 min步行距離

表4 3組治療后免疫功能比較(±s)

表4 3組治療后免疫功能比較(±s)

組別試驗(yàn)組(n=78)對(duì)照1組(n=74)對(duì)照2組(n=78)CD3+(%)68.82±11.8 53.92±5.01△64.76±5.89 CD4+(%)47.8±6.65 36.56±6.52△49.29±6.65 CD4+/CD8+1.72±0.36 1.24±0.18△1.82±0.26 IgG(g/L)13.93±3.72 13.89±3.65 15.73±4.82 IgA(g/L)2.73 ±0.96 1.96±0.89△1.93±0.96▲IgM(g/L)2.25 ±0.93 1.99 ±0.92 2.35 ±0.74

2.3 不良事件評(píng)價(jià)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的不良反應(yīng)相關(guān)的5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，選擇肯定有關(guān)、可能有關(guān)的不良事件作為納入研究對(duì)象。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組及對(duì)照2組各有12例患者主訴服藥過(guò)程中有輕微發(fā)熱反應(yīng)(37.2～38℃)，1 d內(nèi)自行緩解;對(duì)照2組有輕度皮疹4例;對(duì)照1組未發(fā)生相關(guān)不良事件。3組治療過(guò)程，肝、腎、心電圖檢查均未發(fā)生異常。

3 討論

COPD是以部分可逆的氣流受限為特征的一組疾病，主要表現(xiàn)為氣流受限呈進(jìn)展性發(fā)生，致病因素包含理化因素及異常免疫反應(yīng)[4]。機(jī)體呼吸道上皮表面和黏膜免疫屏障，如T細(xì)胞群，NK細(xì)胞群，吞噬細(xì)胞群，均能阻止病原微生物的入侵，并促進(jìn)各類(lèi)免疫細(xì)胞因子的釋放，減少細(xì)菌或病毒的再次感染。基于此預(yù)防理論，對(duì)COPD患者給予免疫調(diào)節(jié)劑可能會(huì)減少AECOPD發(fā)生，從而減少患者的激素、抗生素治療等[5]。甘露聚糖肽是我國(guó)首創(chuàng)的生物反應(yīng)修飾物，曾用名多抗甲素(PAA)，是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌33株提取得到的一種多糖類(lèi)物質(zhì)，其可活化黏膜巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，誘生干擾素和白介素，廣譜殺滅病毒、致病菌作用，提高黏膜的免疫屏障功能。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用甘露聚糖肽膠囊可減少COPD急性發(fā)作感染次數(shù)，減少發(fā)作間隔天數(shù)、抗生素應(yīng)用天數(shù)及住院天數(shù);治療6個(gè)月、12個(gè)月后，肺功能指標(biāo)改善，生活質(zhì)量顯著改善，提高CD8+及IgA等免疫指標(biāo)水平。治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可耐受。該項(xiàng)臨床研究具有一定的限制:未對(duì)COPD做更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以評(píng)價(jià)免疫調(diào)節(jié)劑是否能延長(zhǎng)COPD的生存時(shí)間;未對(duì)AECOPD的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分評(píng)價(jià)，以評(píng)價(jià)免疫調(diào)節(jié)劑是否能減輕AECOPD發(fā)作的癥狀與體征;未對(duì)COPD患者炎癥細(xì)胞做出檢測(cè)，未能觀測(cè)到免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)免疫的平衡調(diào)節(jié)是否對(duì)炎癥的減輕有臨床效果;限于門(mén)診量的因素，各組樣本含量偏小，今后期待進(jìn)一步累積。本研究對(duì)局部地區(qū)或全國(guó)COPD患者的治療措施都有一定的參考性，期待其他地區(qū)醫(yī)院亦能開(kāi)展免疫調(diào)節(jié)劑在AECOPD預(yù)防領(lǐng)域的嚴(yán)謹(jǐn)、標(biāo)準(zhǔn)、大樣本臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)其效果，并作出循證研究。

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