葉酸、維生素B6、維生素B12對冠心病的二級預(yù)防作用

李 進 張 衛(wèi) 鄧靜嬪 陳 聰 鄧淑紅 魏江濤 官 亮 余國珍

(南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院干部病房，江西 南昌 330003)

為探討服用葉酸、維生素B6、維生素B12對中國人群冠心病二級預(yù)防的效果，本文經(jīng)過較長期的臨床觀察冠心病患者使用葉酸、維生素B6、維生素B12的作用，為冠心病治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2007年8月至2011年8月我院急性心肌梗死后3個月至5年的冠心病患者100例，男71例，女29例，年齡35～75(平均59.7)歲。心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)按照1979年世界衛(wèi)生組織專家委員會公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除條件:①血壓＞180/110 mmHg，②心功能＞2級(NYHA分級)，③重度肝腎功能不全，④有腦卒中既往史，⑤根據(jù)病史資料不能確診心肌梗死的患者，⑥心肌梗死小于3個月大于5年者，⑦年齡小于18歲，大于75歲者，⑧不同意參加本研究或估計長期隨診難以合作者，⑨疾病狀態(tài)不穩(wěn)定或估計預(yù)期壽命不超過半年者。

1.2 方法 ①入選病例進行血漿同型半胱氨酸(Hcy)檢測后隨機分為葉酸治療組70例，男47例，女23例，年齡40～75(平均60.2)歲;對照組30例，男24例，女6例，年齡36～74(平均59.4)歲。葉酸治療組再根據(jù)Hcy水平，再分為高Hcy組58例和Hcy正常組12例，3組實驗前肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規(guī)等結(jié)果即基線值無明顯差異，Hcy正常參考值(5～15 μmol/L)。②葉酸治療組常規(guī)治療(包括硝酸酯類、β受體阻滯劑、調(diào)脂、抗凝和抗血小板藥物)加口服葉酸5 mg/d，維生素B610 mg/d，維生素B12250 μg/qd。對照組只進行常規(guī)治療;第8周及以后每半年隨診，觀察3～4年，隨診時進行體檢、血常規(guī)、血生化檢查，心電圖等;登記服藥反應(yīng)及發(fā)生事件情況。

1.3 監(jiān)測觀察項目 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)，腎功能〔血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)〕，血糖(Glu)，血脂〔膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)〕，血常規(guī)〔血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板(BP)〕，心電圖(ECG)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線數(shù)據(jù)比較 兩組試驗前查血肝功能、腎功能、Glu、血脂、血常規(guī)等基線值無明顯差異(P＞0.05)，觀察期間監(jiān)測指標(biāo)變化無顯著差別(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組觀察期間監(jiān)測指標(biāo)變化(±s)

表1 兩組觀察期間監(jiān)測指標(biāo)變化(±s)

組別 n SGPT(U/L)基線 6個月 3～4年BUN(mmol/L)基線 6個月 3～4年Cr(mmol/L)基線 6個月 3～4年Glu(mmol/L)基線 6個月 3～4年葉酸治療組 70 38.1±32.0 37.6±23.1 38.2±26.1 7.7±2.1 7.5±3.1 8.1±1.7 98.7±12.1 97.1±11.8 99.3±18.1 5.2±2.3 5.4±1.8 5.3±2.1對照組 30 37.9±21.8 37.2±23.1 38.3±18.7 7.6±2.4 7.1±1.9 7.9±3.1 99.1±13.2 98.2±21.2 100.1±18.6 5.1±3.1 5.3±2.4 5.3±3.9 TC(mmol/L)基線 6個月 3～4年TG(mmol/L)基線 6個月 3～4年Hb(g/L)基線 6個月 3～4年WBC(109/L)基線 6個月 3～4年BP(×105/mm3)基線 6個月 3～4年4.2±1.6 3.9±2.8 4.3±1.8 1.3±1.1 1.2±1.2 1.3±1.0 121.1±15.2 123.2±12.4 120.7±21.0 7.1±1.8 6.9±1.2 7.2±1.1 18.8±5.2 17.2±3.6 19.7±2.8 4.4±1.5 4.3±2.1 4.2±1.7 1.5±1.3 1.4±1.2 1.5±1.0 120.8±17.3 122.3±11.4 121.3±12.4 7.2±1.7 7.1±1.2 7.3±2.1 20.6±6.0 20.1±5.3 19.8±3.7

2.2 各組Hcy變化比較 葉酸治療組中無論是高Hcy組還是Hcy正常組，在治療6～8 w后血漿Hcy顯著下降(P＜0.001)，以后每半年測定的Hcy值直至3～4年后保持在較低水平，對照組Hcy值無明顯差異(表2)。

2.3 各組臨床結(jié)果比較 ①非心肌梗死性冠心病心絞痛惡化住院:葉酸治療組 16人(22.8%)，其中高 Hcy組 13人(22.4%)，Hcy正常組3人(25%);對照組7人(23.3%)，均未見明顯差異。②非致死性心肌梗死:葉酸治療組3例(4.2%)，其中高Hcy組2人，Hcy正常組1人，對照組1人(3.3%)，無明顯差異。③冠心病死亡:葉酸治療組3人，均為高Hcy組(4.2%)，與對照組2人(6.6%)比較略有減少。④總死亡:葉酸治療組5人(7.1%)，與對照組3人(10%)比較略有減少。⑤對PTCA及CABG需求:葉酸治療組4人(5.7%)，對照組2人(6.6%)，無顯著差異。

表2 各組觀察期間血漿Hcy變化(± s，μmol/L)

表2 各組觀察期間血漿Hcy變化(± s，μmol/L)

與基線比較:1)P＜0.001

組別 n 基線 6～8 w 6個月 3～4年葉酸治療組 70 26.23±5.32 19.28±2.821)20.19±3.121)18.17±2.311)高Hcy組 58 29.21±5.16 22.80±3.821)22.98±2.721)21.18±3.861)Hcy正常組 12 11.51±4.21 4.56±2.121) 5.51±3.161) 3.58±5.211)對照組 30 26.12±3.12 26.42±2.37 25.78±3.26 25.97±2.12

2.4 不良反應(yīng) 葉酸治療組不良反應(yīng)輕微，服藥后主訴胃部不適者2例，余無其他不良癥狀。

3 討論

以往的研究已經(jīng)表明升高的血漿Hcy是心血管疾病和外周動脈血管疾病的危險因子〔1，2〕。血漿Hcy升高與動脈粥樣硬化相關(guān)的可能機制已在實驗?zāi)Ｐ椭斜蛔C實，這些機制包括刺激平滑肌生長，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，受損內(nèi)皮細(xì)胞舒張，降低合成高密度脂蛋白，促進自身免疫反應(yīng)和炎癥單核細(xì)胞在動脈粥樣管壁的聚集〔3，4〕。血漿Hcy水平升高可以由許多不同因素引起，包括維生素缺乏、腎功能受損和血漿Hcy先天性代謝異常〔5，6〕。服用葉酸、維生素 B6、維生素 B12補充劑可以降低 Hcy水平〔7，8〕。對已知的心血管疾病患者用葉酸、維生素B來預(yù)防心血管事件的發(fā)生，近年來研究所得出的結(jié)果大部分是否定的。關(guān)于葉酸和維生素B作為二級預(yù)防的試驗〔9〕:對Cochrane數(shù)據(jù)庫的8個隨機對照試驗進行審查，在低風(fēng)險的患者接受復(fù)合維生素B治療后沒有發(fā)現(xiàn)心肌梗死(致命或非致命)，腦卒中或任何原因的死亡風(fēng)險會更低。Bazzano〔10〕在發(fā)表于2006年的一個薈萃分析評估了12個隨機對照試驗，在已知心血管事件疾病的病人用葉酸補充劑治療沒有發(fā)現(xiàn)有更好的心血管疾病轉(zhuǎn)歸，在這12個試驗中僅有4個平均Hcy升高在基線上(＞15 μmol/L)，這4個試驗取1個試驗與Hcy正常的組比較在轉(zhuǎn)歸方面沒有不同〔11〕。Albert等人〔7〕評估了在有心血管疾病史或有3個或以上冠心病危險因素的高危婦女5 442人，服用包括葉酸、維生素B6、維生素B12的復(fù)合藥片對心血管事件的影響。治療7.3年后沒有減少心血管疾病死亡率、腦卒中、心肌梗死，冠狀動脈血運重建或復(fù)合結(jié)果的轉(zhuǎn)歸，雖然Hcy水平在治療組平均減少了30%，然而，僅僅只有27.7%的參與者有Hcy水平升高。Ebbing等人〔8〕在2008年發(fā)表的一個試驗結(jié)果與Albert的結(jié)果相同，此試驗中Hcy水平平均減少了19%，但參與者有90%以上有一個正常Hcy水平。

最近發(fā)表了一篇關(guān)于進一步降低TC和Hcy有效性研究的探索試驗〔12〕:是一個對心肌梗死后存活的12 064個病人用維生素B12和葉酸治療10年的雙盲、隨機對照試驗，雖然接受了維生素治療的患者Hcy水平下降了28%，但他們被證明沒有臨床獲益，該試驗中66%的病人Hcy水平低于14 μmol/L的基線。以上試驗的參與者中大部分病人有一個正常Hcy水平，那么參與者中開始Hcy水平升高的與Hcy水平正常的在這個治療中的獲益有無不同?Mager等人〔13〕在2009年發(fā)表的一個研究，專為觀察是否擁有冠心病和升高的 Hcy水平(＞15 μmol/L)的病人將從葉酸補充劑的治療中獲益，在這個亞組中，任何原因死亡的發(fā)生率在治療組比對照組是下降了(4%vs 32%，P＜0.001)，在正常Hcy水平的病人這種關(guān)系是不存在的。本試驗研究中，有Hcy水平亞組的分型，得出的結(jié)果無差別，但本試驗研究例數(shù)不多，不足以佐證。

葉酸補充劑在對冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄方面的研究出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果。Namazi等人〔14〕評估了200個病人服用葉酸補充劑對支架內(nèi)再狹窄的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是再狹窄還是目標(biāo)血管的血運重建率方面，治療組與對照組比較沒有不同。Schnyder等人〔15〕評估了服用葉酸、維生素 B6、維生素 B12治療對冠狀動脈再狹窄率或支架內(nèi)再狹窄率的影響，接受治療的病人在再狹窄率或支架內(nèi)再狹窄率(40%vs 48%，P=0.01)和目標(biāo)血管血運重建需要(11%vs 22%，P=0.047)方面均有降低，在這個研究中平均Hcy水平不升高。Lange等人〔16〕也評估了服用葉酸、維生素B6、維生素B12治療對冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的影響，矛盾的是，在整個治療組(平均Hcy水平12.2 μmol/L)再狹窄率是升高的，導(dǎo)致了較高的對目標(biāo)血管血運重建的發(fā)生率。其中那些Hcy水平升高的患者出現(xiàn)了不是很顯著的支架內(nèi)再狹窄的低的發(fā)生率。

綜上，冠心病人并沒有從葉酸補充劑來降低Hcy水平的治療中獲益。或許對Hcy水平進一步細(xì)分為亞組，是否可得出升高的Hcy患者服藥后Hcy降低到一定的水平才可以從這樣的治療中獲益的結(jié)果。關(guān)于支架內(nèi)再狹窄升高的結(jié)果可能的原因:葉酸有降低Hcy的正性效應(yīng)，同時有促進細(xì)胞增殖的效應(yīng)，能增加細(xì)胞代謝并刺激新生內(nèi)膜增殖。最近發(fā)現(xiàn)葉酸補充劑可能會增加患癌癥的風(fēng)險〔17〕，所以這種研究是否還需深入，尚有爭議。

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