腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值

李海燕 劉 紅 王 靜 趙 松張 輝 張 昭

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科1病區(qū) 河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州450052)

腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值

李海燕 劉 紅 王 靜 趙 松1張 輝 張 昭

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科1病區(qū) 河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州450052)

目的 研究肺癌患者血清中腫瘤標(biāo)志物腫瘤相關(guān)抗原125(CA125)、腫瘤相關(guān)抗原153(CA153)、腫瘤相關(guān)抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、非小細(xì)胞肺癌抗原21-1(CYFRA21-1)在肺癌診斷中的價(jià)值。方法 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年6月至2011年6月體檢及入院患者232例血清標(biāo)本，采用電化學(xué)熒光分析法(ECLIA)分析患者血清中6種腫瘤標(biāo)志物的濃度，并從中選取最佳的組合進(jìn)行篩檢，評(píng)價(jià)其在肺癌診斷中的價(jià)值。結(jié)果 對(duì)肺癌患者進(jìn)行單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，鱗癌組CA125靈敏度最高，為40.91%;腺癌組CEA、CYFRA21-1靈敏度高，分別為49.06%、48.49%;小細(xì)胞肺癌組CEA、CYFRA21-1、NSE靈敏度高，分別為39.13%、26.09%、30.43%。單項(xiàng)檢測(cè)CEA診斷價(jià)值最高，約登指數(shù)為0.357 2;聯(lián)合檢測(cè)CA125+CYFRA21-1+CEA可以明顯提高篩檢的靈敏度，可達(dá)65.14%，特別對(duì)于肺腺癌患者，可達(dá)90%以上;聯(lián)合檢測(cè)CYFRA21-1+CEA，特異度及約登指數(shù)分別為84.91%、0.427 1，診斷價(jià)值最高。結(jié)論 單項(xiàng)檢測(cè)CEA在診斷肺癌方面價(jià)值最高，尤其對(duì)于肺腺癌有更高的提示價(jià)值。靈敏度較高，可達(dá)49.06%;聯(lián)合檢測(cè)CA125+CYFRA21-1+CEA對(duì)于肺癌診斷靈敏度較高，可以作為高危人群或體檢篩查的指標(biāo)。對(duì)于影像學(xué)支持肺癌但組織細(xì)胞學(xué)不易確診的患者，檢測(cè)血清CYFRA21-1+CEA對(duì)于肺癌診斷會(huì)有很大的幫助，可以明顯提高篩查的準(zhǔn)確度。

肺癌;癌胚抗原;神經(jīng)特異性烯醇化酶;腫瘤相關(guān)抗原125;腫瘤相關(guān)抗原153;腫瘤相關(guān)抗原199;非小細(xì)胞肺癌抗原21-1

目前，肺癌的診斷仍是主要依靠細(xì)胞學(xué)和組織病理學(xué)檢查，但均屬有創(chuàng)檢查，不易反復(fù)獲取，且易伴發(fā)各種并發(fā)癥。腫瘤標(biāo)志物是癌細(xì)胞生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生的一種或幾種正常情況下沒有的或含量很低的特異性物質(zhì)，或是宿主細(xì)胞因?yàn)榘┘?xì)胞入侵而產(chǎn)生的過量的細(xì)胞成分〔1〕，具有創(chuàng)傷小、取材方便、可重復(fù)性好的特點(diǎn)，在體內(nèi)不同器官的分布相對(duì)特異。目前單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的靈敏度及特異度均不高，故多數(shù)學(xué)者傾向于選擇陽(yáng)性率高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合篩查〔2〕。本實(shí)驗(yàn)對(duì)所有篩選對(duì)象，測(cè)取其血清中 CA125、CA153、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 濃度，并選取最適合的指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，初步評(píng)價(jià)其在肺癌診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年6月至2011年6月至醫(yī)院體檢及入院的患者232例。分為肺癌組、肺良性病組、健康體檢者，肺癌組不合并肺部良性病變，且不包括其他系統(tǒng)惡性腫瘤。其中，確診肺癌組109例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，年齡34～86歲，平均62歲，男71例，女38例，按病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)特征，包括非小細(xì)胞癌(鱗狀細(xì)胞癌23例，腺癌56例，未分化的大細(xì)胞癌7例)，小細(xì)胞肺癌23例。肺部良性疾病53例(肺炎12例，肺氣腫14例，支氣管炎11例，結(jié)核性胸膜炎4例，肺結(jié)核2例，肺間質(zhì)纖維化10例)，男32例，女21例，平均年齡62歲。健康體檢者38名，其中男16名，女22名，平均年齡47歲，采用隨機(jī)抽取法，并排除慢性病患者。

1.2 方法

抽取空腹靜脈血5 ml，室溫放置30 min后離心提取血清，置于-80℃，待檢測(cè)，采用電化學(xué)發(fā)光方法，用Elecsys 1010及德國(guó)羅氏公司提供的配套試劑盒，按說明書操作，其正常值分別為 CA125 0.01～35 U/ml，CA153 0.01～25 U/ml，CA19-9 0.01 ～ 37 U/ml，CEA 0 ～ 5 U/ml，NSE 0 ～ 25 U/ml，CYFRA21-1 0.1 ～3.3 U/ml。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

以其值超出正常值為陽(yáng)性，均以德國(guó)羅氏公司所提供標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用t檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌診斷的靈敏度、特異度、約登指數(shù)如下：靈敏度%=(真陽(yáng)性數(shù)/確診為肺癌的人數(shù))%;特異度%=(真陰性數(shù)/無病受試者人數(shù))%;約登指數(shù)=(靈敏度+特異度)-1。靈敏度越高，檢測(cè)出疾病的可能性越大;特異度越高，誤診的可能性越小;約登指數(shù)越接近1，指標(biāo)真實(shí)性越好，診斷價(jià)值越高。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果

肺癌組與健康體檢組、肺良性病變組腫瘤標(biāo)志物水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而肺良性病變組與健康體檢組腫瘤標(biāo)志物水平無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 腫瘤標(biāo)志物在肺癌組的靈敏度

鱗癌組，CA125靈敏度最高，CA153靈敏度最低;腺癌組CEA、CYFRA21-1靈敏度高，NSE靈敏度最低;小細(xì)胞肺癌組CEA、NSE、CYFRA21-1靈敏度高，CA153、CA199靈敏度最低。見表2。因未分化的大細(xì)胞癌組例數(shù)太少故未予統(tǒng)計(jì)。

2.3 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)

CEA、CA125及CYFRA21-1三者靈敏度高，挑選其組合進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)大大提高了篩檢的靈敏度，對(duì)肺腺癌的靈敏度可提高至90%以上，對(duì)肺癌其余病理類型診斷靈敏度均在70%以上。表3。

2.4 腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)的特異度(%)及約登指數(shù)。

單項(xiàng)檢測(cè)：腫瘤標(biāo)志物中，CA153、CA199特異性最高，CA125特異度最低，CEA約登指數(shù)最高，說明CEA診斷價(jià)值最高。CYFRA21-1+CEA特異度最高，約登指數(shù)為0.427 1。見表4。

表1 健康體檢組、肺良性病變組、肺癌組6種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較±s)

表1 健康體檢組、肺良性病變組、肺癌組6種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較±s)

與肺癌組比較：1)P＜0.05

組別 n CA125(U/ml) CA153(U/ml) CA199(U/ml) CEA(ng/ml) NSE(ng/ml) CYFRA21-1(ng/ml)健康體檢組 38 33.02±5.311) 0.52±0.421) 16.01±3.111) 0.60±0.021) 4.5±2.111) 1.03±0.511)肺良性病變組 53 37.27±13.081) 0.68±0.431) 18.87±137.361) 0.51±0.481) 4.80±2.361) 1.06±0.7751)肺癌組 109 64.16±36.63 4.00±2.78 33.64±13.12 35.12±23.72 13.57±10.29 8.19±4.13

表2 腫瘤標(biāo)志物在肺癌各組中的靈敏度(%)

表3 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌組中的靈敏度(%)

表4 腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在肺癌組中的特異度(%)、靈敏度(%)及約登指數(shù)

3 討論

檢測(cè)血清中腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)是一種快捷簡(jiǎn)便、易操作、安全的檢測(cè)手段，因腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲伴隨著相關(guān)糖蛋白的糖基化改變，癌細(xì)胞表面的糖類結(jié)構(gòu)改變?cè)诎┌Y的病程中扮演了重要的角色〔3〕。肺癌組中6種腫瘤標(biāo)志物的濃度均明顯高于健康體檢組及肺良性病變組，說明腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌的診斷有一定價(jià)值。

CEA是一類具有人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，在成人血液中含量極少，其升高程度與癌細(xì)胞數(shù)量直接相關(guān)〔4〕，目前CEA測(cè)定已廣泛應(yīng)用于多種類型腫瘤的診斷。CEA不僅在肺部腫瘤患者血清中含量可明顯升高，在肺部良性病變中也有表達(dá)〔5〕，與其在上皮組織中分布濃度廣泛有關(guān)，但肺部良性疾病中CEA濃度升高程度與肺癌患者相比仍存在顯著差異，且CEA在肺腺癌中濃度更高〔6〕。用于肺癌檢測(cè)，CEA 的靈敏度為35% ～77%〔7〕，研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌細(xì)胞可直接生成CEA〔8〕。本實(shí)驗(yàn)中肺部良性疾病中CEA濃度升高程度與肺癌患者相比，仍存在顯著差異。

CYFRA21-1主要存在于各種上皮起源的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中，是細(xì)胞角質(zhì)蛋白19的片段，其上20種角蛋白的分布具有組織特異性，既可作為正常上皮細(xì)胞的標(biāo)志物，又可作為上皮源性腫瘤的標(biāo)志物〔9〕，是非小細(xì)胞性肺癌較敏感的腫瘤標(biāo)志物〔10〕，尤其對(duì)肺鱗癌特異度高〔11〕。本文中 CYFRA21-1 對(duì)肺鱗癌、肺腺癌、肺小細(xì)胞癌檢出率分別為 13.63%、48.49%、20.09%，基本符合這點(diǎn)。

NSE是神經(jīng)細(xì)胞特有的烯醇化酶的同工酶。小細(xì)胞肺癌是惡性程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，有過量的NSE分泌，因此NSE可作為小細(xì)胞肺癌高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)記〔12〕，其對(duì)于肺小細(xì)胞癌的診斷有著十分重要的作用〔13〕。而本實(shí)驗(yàn)中，CEA靈敏度高于NSE，考慮與選取小細(xì)胞肺癌病人例數(shù)偏少有關(guān)。

CA125升高主要見于婦科腫瘤患者，在肺癌患者中，多在非小細(xì)胞肺癌晚期患者升高〔14〕。本實(shí)驗(yàn)中，CA125在鱗癌組、腺癌組靈敏度均高于肺小細(xì)胞癌組，不排除與選取患者多為病理確診晚期患者有關(guān)。

總之，單項(xiàng)檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌不同病理分型中有一定的靈敏度，但價(jià)值有限，而CEA檢測(cè)在診斷肺癌方面價(jià)值最高，尤其對(duì)于肺腺癌有很高的提示價(jià)值，但特異度仍不高。將腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值遠(yuǎn)高于任一項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)指標(biāo)。CYFRA21-1+CEA+CA125聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于肺癌患者有很高的靈敏度，達(dá)65.14%，尤其對(duì)于肺腺癌患者靈敏度可提高至90%以上，可以作為高危人群或體檢篩查的指標(biāo)。對(duì)于影像學(xué)支持肺癌但組織細(xì)胞學(xué)不易確診的患者，檢測(cè)血清CYFRA21-1+CEA對(duì)于肺癌診斷會(huì)有很大的幫助。

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R734.2

A

1005-9202(2012)01-0046-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.01.019

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科

劉 紅(1960-)，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師，主要從事肺部疾病基礎(chǔ)與臨床研究。

李海燕(1986-)，女，碩士，主要從事肺癌發(fā)病機(jī)制與診斷方向研究。

〔2011-04-07收稿 2011-08-12修回〕

(編輯 徐 杰)