小劑量依那西普治療早期強(qiáng)直性脊柱炎的療效分析

丁 明，魏 健，薛 峰，韓愛強(qiáng)

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種常見的慢性進(jìn)行性風(fēng)濕病，常導(dǎo)致不同程度殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了，治療缺乏特異性。生物制劑的研發(fā)成功為AS患者帶來了福音，依那西普是國(guó)內(nèi)上市的第一個(gè)靶向性藥物，具有起效快、療效好、價(jià)格低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。為此筆者采用小劑量依那西普治療早期AS，現(xiàn)將其臨床效果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 早期強(qiáng)直性脊柱炎40例均為筆者所在醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2010-09～2012-05診治的患者（其中住院32例，門診8例）；隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各20例，均為男性，年齡20～30歲；符合

1984年修訂的AS紐約分類標(biāo)準(zhǔn)；病程均為5年以內(nèi)，血沉及或CRP等炎癥指標(biāo)升高，CT示骶髂關(guān)節(jié)破壞雙側(cè)Ⅱ級(jí)或單側(cè)Ⅲ級(jí)，無脊柱竹節(jié)樣變、方椎、壓縮骨折等，無肝炎、結(jié)核等慢性病。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組應(yīng)用依那西普（上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050058，12.5 mg/支）及甲氨蝶呤聯(lián)合治療，依那西普皮下注射25 mg/次，1 次/周，甲氨蝶呤口服 10～15 mg/次，1 次/周。 對(duì)照組應(yīng)用NSAID、甲氨蝶呤加反應(yīng)停（50～100 mg/d）或來氟米特（10～20 mg/d）聯(lián)合治療。治療過程中根據(jù)病情加用葉酸、鈣劑、活血化瘀中成藥，禁止使用糖皮質(zhì)激素。療程為12周。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療前后分別評(píng)估臨床指標(biāo)，包括晨僵VAS評(píng)分、腰背痛VAS評(píng)分、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI），檢驗(yàn)血常規(guī)、血沉、肝功、腎功等，記錄藥物不良反應(yīng)。臨床顯效：晨僵、腰背痛VAS評(píng)分及BASFI改善>75%，血沉正?；蛳陆?75%；良好：晨僵、腰背痛VAS評(píng)分及BASFI改善>50%，血沉下降>50%；有效：晨僵、腰背痛VAS評(píng)分及BASFI改善>25%，血沉下降>25%；無效：臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)改善不明顯。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；率的比較用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料比較 兩組間年齡、身高、體重、BMI、病程及HLA-B27陽(yáng)性率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表 1。

2.2 兩組治療前后臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)的比較 兩組治療后較治療前晨僵及腰背痛VAS評(píng)分、BASFI、血沉均顯著改善（P<0.05），試驗(yàn)組治療后晨僵及腰背痛VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組顯效7例、良好9例、有效4例、無無效者，臨床療效優(yōu)良率為80%，對(duì)照組臨床顯效2例、良好9例、有效7例、無效2例，臨床療效優(yōu)良率為55%。兩組間優(yōu)良率有顯著性差異（P<0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組5例次發(fā)生注射部位皮疹，1例出現(xiàn)肝功輕度異常；對(duì)照組6例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，3例出現(xiàn)肝功輕度異常；經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，均未影響治療。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組一般資料

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)（±s）

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后臨床及檢驗(yàn)指標(biāo)（±s）

組別 晨僵VAS評(píng)分 腰背痛VAS評(píng)分 Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù) 血沉（mm/h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 8.2±2.3 2.9±0.9* 8.8±2.6 2.2±0.9* 8.4±1.3 3.4±1.1* 55.8±16.7 22.5±4.6*對(duì)照組 8.5±3.1 4.3±1.3*# 8.5±3.1 3.9±2.0*# 8.1±2.5 3.6±1.5* 58.5±17.1 25.3±7.2*

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性炎性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，無特異性治療手段，傳統(tǒng)的慢作用藥物加NSAID聯(lián)合治療效果不盡人意。近10多年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α（TNF-α）是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中重要的促炎因子之一，在AS的發(fā)病中起重要作用[1]。從2000年開始國(guó)外始用TNF-α拮抗劑治療AS，取得明顯療效，疾病活動(dòng)性、患者功能及生活質(zhì)量等明顯改善，生物靶向性藥物逐漸成為AS治療的熱點(diǎn)和研究方向。

目前問世的TNF-α拮抗劑有兩類、三個(gè)品種，一類是TNF-α單克隆抗體，包括英夫利昔單抗infliximab和阿達(dá)木單抗adalimumab，第二類是TNF-α受體抗體融合蛋白即依那西普（etanercept）。Brandt等[2]報(bào)道應(yīng)用英夫利昔單抗治療10例重癥AS患者，取得明顯療效，4周后9例BASDAI改善>50%，SF-36生活質(zhì)量顯著改善；Braun等[3]進(jìn)行的多中心雙盲研究表明，應(yīng)用英夫利昔單抗12周后53%的 AS患者 BASDAI改善>50%；Brandt等[4]對(duì)AS患者應(yīng)用依那西普進(jìn)行了雙盲、安慰劑對(duì)照的短期及長(zhǎng)期臨床療效和安全性研究，結(jié)果表明該藥可以有效控制活動(dòng)性AS的病情、改善功能，安全性好，不僅是癥狀緩解藥，更重要的還是病情控制藥，長(zhǎng)期治療有效。

依那西普（益賽普）是我國(guó)第一個(gè)上市的TNF-α拮抗劑，由上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，是完全人源化TNF-α受體一抗體融合蛋白，它競(jìng)爭(zhēng)性地與血中TNF-α結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性，明顯緩解炎癥，從而抑制病情發(fā)展，延緩乃至阻止骨破壞發(fā)生，與英夫利昔單抗等國(guó)外品種相比，皮下注射途徑給藥，方便使用，價(jià)格明顯降低。2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥用于治療AS，國(guó)內(nèi)各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始推廣應(yīng)用，效果顯著；黃烽等[5]進(jìn)行了為期12周的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，取得滿意療效；郝慧琴等[6]觀察了依那西普總劑量相當(dāng)，不同給藥間隔治療AS的療效，表明25 mg、1次/3 d和50 mg、1次/7 d，共 8 次，療效相當(dāng)，達(dá)到 ASAS20、ASAS50、BASDA150改善的例數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；類似報(bào)道逐年增多，成為研究熱點(diǎn)[7，8]；2010年國(guó)內(nèi)風(fēng)濕病專家組達(dá)成共識(shí)，提出了治療活動(dòng)性AS的建議以規(guī)范治療[9]。

筆者以往應(yīng)用依那西普治療AS等風(fēng)濕病已經(jīng)5年，取得了非常顯著的療效，對(duì)于療效判斷，參照國(guó)內(nèi)外常用的 ASAS20、ASAS50、ASAS70、BASDAI、VAS評(píng)分等指標(biāo)，采用了晨僵及腰背痛VAS評(píng)分評(píng)估患者癥狀，BASFI評(píng)估患者關(guān)節(jié)功能，血沉作為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)估炎癥狀況，實(shí)踐證明，這4項(xiàng)指標(biāo)簡(jiǎn)單、實(shí)用、代表性好。因?yàn)樵撍幉辉卺t(yī)保范圍，相比國(guó)內(nèi)物價(jià)水平及患者經(jīng)濟(jì)狀況，價(jià)格仍然昂貴，大多數(shù)患者負(fù)擔(dān)不起，為盡可能解除患者病痛，減少醫(yī)療花費(fèi)，本研究采用上述小劑量依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療早期活動(dòng)性AS，取得了滿意的臨床效果，極大減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，取得了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

[1]Braun J,van der Heijde D.Novel approaches in the treatment of ankylosing spondylitis and other spondyloarthritides[J].Expert Opin Investing Drugs,2003,12(10):1097-109.

[2]Brandt J,Haibel H,Cornely D,et al.Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab[J].Arthritis Rheum,2000,43(12):1346-52.

[3]Braun J,Brandt J,Listing J,et al.Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis:an open,observational,extension study of a three-month,randomized,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2003,48(21):2224-33.

[4]Brandt J,Listing J,Haibel H,et al.Long-term efficacy and safety of etanercept after re-administration in patients with active ankylosing spondylitis[J].Rheumatology(Oxford),2005,44(3):342-8.

[5]黃 烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008,12(3):314-20.

[6]郝慧琴，黃 烽，唐 捷，等.不同劑量重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎療效比較[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2007,11(2):202-5.

[7]張 潔，張亞美，張江林，等.依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效分析[J].中國(guó)新藥雜志，2009,18(18):1846-9.

[8]梁柳琴，詹鐘平，葉玉津，等.依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008,28(12):1349-51.

[9]依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎專家組.依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的建議[J].中華內(nèi)科雜志，2010,49(5):546-9.