巨大胃間質(zhì)瘤合并甲型血友病圍手術(shù)期治療方法探討

戴 鵬，董永紅，徐 鈞，張宏毅

(1．山西省人民醫(yī)院普外科，山西太原030012;2．古縣人民醫(yī)院，山西 臨汾042400)

巨大胃間質(zhì)瘤合并甲型血友病圍手術(shù)期治療方法探討

戴 鵬1，董永紅1，徐 鈞1，張宏毅2

(1．山西省人民醫(yī)院普外科，山西太原030012;2．古縣人民醫(yī)院，山西 臨汾042400)

目的 探討巨大胃間質(zhì)瘤合并甲型血友病圍手術(shù)期的治療方法。方法 胃間質(zhì)瘤合并甲型血友病患者采用補(bǔ)充凝血因子Ⅷ(FⅧ)為主的替代療法，輔以冷沉淀及新鮮冰凍血漿(FFP)，最大程度降低出血風(fēng)險(xiǎn)。選擇恰當(dāng)手術(shù)方式，配合術(shù)后內(nèi)科治療。結(jié)果 圍手術(shù)期未出現(xiàn)任何出血并發(fā)癥，F(xiàn)Ⅷ水平達(dá)到要求標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤切除完整、干凈，術(shù)后免疫組化證實(shí)為胃間質(zhì)瘤。結(jié)論 采用FⅧ、冷沉淀、FFP糾正內(nèi)源性凝血障礙的方法是合理有效的，但時(shí)間、劑量、方式必須嚴(yán)格限制。以手術(shù)為主、化療為輔的巨大胃間質(zhì)瘤綜合治療療效較好。

甲型血友病;凝血因子Ⅷ;胃間質(zhì)瘤;替代療法;圍手術(shù)期

巨大胃間質(zhì)瘤合并甲型血友病患者臨床上罕見，其手術(shù)方式、術(shù)后處理及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的防治等也是臨床治療的難點(diǎn)，作者結(jié)合所治1例巨大胃間質(zhì)瘤合并甲型血友病患者的臨床資料，對(duì)該類患者的診治進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 病史資料 患者，男性，25歲，體質(zhì)量 62 kg，4 a前因飲酒后出現(xiàn)上消化道出血導(dǎo)致失血性休克，住院期間檢測(cè)凝血因子Ⅷ(FⅧ)減少，診斷為甲型血友病。6 d前進(jìn)食后出現(xiàn)腹痛，無嘔血、黑便，CT檢查發(fā)現(xiàn)腹腔巨大腫物，遂就診。查體:中上腹可及明顯包塊，約10 cm×10 cm大小，邊界不清，活動(dòng)度差。PT:13．8 s，APTT:39．1 s，TT:14．2 s，F(xiàn)Ⅷ 5%。彩超、胃鏡、CT 均提示腹腔巨大軟組織占位性病變，胃腔明顯受壓、變窄，對(duì)后方胰腺有擠壓，但尚有分界。診斷結(jié)果:腹腔巨大腫物、甲型血友病。

1．2 圍手術(shù)期處理及手術(shù)方法 采用補(bǔ)充FⅧ為主的替代療法，輔以冷沉淀及新鮮冰凍血漿(FFP)。所有給藥方式均為靜脈滴注，術(shù)前1天及術(shù)晨分別給予FⅧ2 000 IU，F(xiàn)Ⅷ、冷沉淀、FFP所需劑量見表1。

表1 圍手術(shù)期的替代療法劑量

手術(shù)方法采用全胃切除+部分橫結(jié)腸切除，食管空腸Roux-Y吻合，周圍腫大淋巴結(jié)切除。

2 結(jié)果

2．1 圍手術(shù)期主要凝血指標(biāo) 見表2。

表2 患者圍手術(shù)期主要凝血化驗(yàn)指標(biāo)

2．2 術(shù)后病理 腫物16．8 cm×8 cm×6 cm，胃壁肌層大片凝血，周圍見肉芽、纖維組織包繞，含鐵血黃素沉著。免疫組化:CD117(+)，平滑肌肌動(dòng)蛋白SMA(－)，結(jié)蛋白 Desmin(－)，CD34(+)，酸性蛋白 S100(+)。診斷:胃間質(zhì)瘤，周圍淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。

3 討論

3．1 甲型血友病診斷及凝血因子替代療法 甲型血友病是一種X染色體隱性遺傳病，主要是由于FⅧ缺乏或功能異常導(dǎo)致內(nèi)源性凝血機(jī)制障礙，其占所有血友病患者的79．8%［1]。血友病的嚴(yán)重程度和FⅧ水平相關(guān)，當(dāng)FⅧ水平低于正常值的2%時(shí)會(huì)有嚴(yán)重出血，2% ～5%中度出血，5% ～30%出血較輕微。本例患者術(shù)前FⅧ水平為5%，為中度出血，圍手術(shù)期干預(yù)至關(guān)重要。在臨床檢驗(yàn)中，甲型血友病患者APTT延長(zhǎng)，而PT正常，但APTT延長(zhǎng)不能鑒別甲型血友病和乙型血友病(主要為FⅨ缺乏)。此外，由vWF因子缺乏導(dǎo)致的血管性血友病(vWD)和獲得性血友病(AH)需與甲型血友病鑒別(表3)。

表3 甲型血友病的鑒別診斷實(shí)驗(yàn)

目前，替代治療是惟一能有效治療甲型血友病患者出血的方法［2]。對(duì)于長(zhǎng)期輸注FⅧ的血友病患者，80%體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生FⅧ抑制物。也有患者術(shù)前檢查FⅧ抑制物陰性，在術(shù)后第1次出現(xiàn)抑制物的報(bào)道，而這在沒有大量FⅧ儲(chǔ)備或其他準(zhǔn)備措施的情況下是危險(xiǎn)的。FⅧ抑制物會(huì)干擾有效的替代治療，但幸運(yùn)的是一旦患者停用FⅧ，許多人的FⅧ抑制物會(huì)自然消退［3]。此患者僅在4 a前輸注過少量FⅧ，現(xiàn)體內(nèi)FⅧ抑制物產(chǎn)生可能性較低，加之平素體質(zhì)較好，術(shù)后無明顯出血并發(fā)癥，替代治療收到了良好的效果。

3．2 以替代療法為主的圍手術(shù)期處理 在無FⅧ抑制物時(shí)，每輸注1 u·kg－1體質(zhì)量的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ水平提高2%，F(xiàn)Ⅷ在體內(nèi)半衰期約8～12 h，需要每8～12 h輸注1次［4]。計(jì)算公式:每次所需FⅧ制品的單位(u)=患者體質(zhì)量(kg)×(欲達(dá)FⅧ止血水平－實(shí)測(cè)患者FⅧ水平)×0．5。對(duì)于本例患者，行全胃+部分橫結(jié)腸切除術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷較大，根據(jù)中華血友病論壇專家共識(shí)及相關(guān)文獻(xiàn)［5]，制定圍手術(shù)期使用劑量及方法，因FⅧ計(jì)算所需劑量非整數(shù)當(dāng)量，臨床操作中實(shí)用性不強(qiáng)，作者在治療過程中輔以冷沉淀及FFP，200 mL FFP制備的為1個(gè)包裝單位(含80～100 IU)，容積20～30 mL，其中含F(xiàn)Ⅷ≥80 IU、纖維蛋白原≥200 mg、纖維蛋白＞60 mg以及其他各種免疫球蛋白［6]。FFP含有全血中所有凝血因子，200 mL血袋中含F(xiàn)Ⅷ 200 IU、纖維蛋白原 400 mg、通常 10～15 mL·kg－1可使血漿凝血因子活性增加30%。由于多數(shù)凝血因子活性提高25%～30%即可達(dá)到止血作用，故FFP輸注劑量不宜過大，首次量為10 mL·kg－1，維持量減半［7]。在治療過程中，正氮平衡狀態(tài)下，F(xiàn)FP配合白蛋白可顯著提高血漿膠體滲透壓及總蛋白含量，防止吻合口瘺。結(jié)果證明，圍手術(shù)期檢測(cè)FⅧ符合規(guī)定水平，APTT緩慢下降，未出現(xiàn)出血并發(fā)癥，收到了滿意的效果。

3．3 胃間質(zhì)瘤免疫表型及良惡性判斷 胃腸間質(zhì)瘤是一種間葉源性腫瘤，主要發(fā)于胃(60% ～70%)、小腸(20% ～30%)、結(jié)直腸(5%)等器官。Hirota等［8]發(fā)現(xiàn)，C-kit基因以酪氨酸激酶(CD117)形式表達(dá)，外顯子11發(fā)生突變，與干細(xì)胞因子結(jié)合后，細(xì)胞增殖、分化功能喪失，最終導(dǎo)致腫瘤。胃間質(zhì)瘤細(xì)胞形態(tài)多為梭形細(xì)胞型(70%)和上皮樣細(xì)胞型(20%)，混合型最少(10%)。免疫組織化學(xué)對(duì)于GST鑒別診斷至關(guān)重要［9]，絕大多數(shù)胃間質(zhì)瘤中kit蛋白產(chǎn)物(CD117)和跨膜糖蛋白(CD34)呈陽性表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，免疫表型結(jié)蛋白(Desimin)多為陰性，平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)陰性或灶性陽性，S-100蛋白常為陰性或局部弱陽性，電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)不顯示典型的肌性和神經(jīng)性的特點(diǎn)。臨床上，胃間質(zhì)瘤主要與平滑肌瘤相鑒別(表4)。

表4 胃間質(zhì)瘤與平滑肌瘤形態(tài)學(xué)比較

胃間質(zhì)瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要依據(jù)腫瘤大小和核分裂相，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院2002年公布評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［10]，良性:T≤2 cm，核分裂相≤5個(gè)/50 HPF;交界性:T＞2 cm而≤5 cm，核分裂相≤5個(gè)/50 HPF;惡性:T＞5 cm，核分裂相＞5個(gè)/50 HPF。掌握評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于手術(shù)方法、手術(shù)范圍的選擇，術(shù)后治療方法的確定和患者預(yù)后的判斷都是十分重要的。

3．4 手術(shù)方式的選擇與內(nèi)科輔助治療 對(duì)于腫瘤 ＜5 cm、腫瘤局限或破潰可能性不大的患者，建議首選胃鏡定位腹腔鏡胃間質(zhì)瘤切除或楔形切除術(shù)，可獲得滿意的效果。而 ＞5 cm的中高風(fēng)險(xiǎn)度的胃間質(zhì)瘤，胃大部切除及全胃切除應(yīng)用廣泛，但必須保持切緣大于腫瘤2 cm，局部淋巴結(jié)腫大應(yīng)一并切除，但不推薦常規(guī)淋巴結(jié)區(qū)域清掃［11]。本例患者腫瘤＞16 cm，且與部分橫結(jié)腸及胰腺粘連，行全胃切除+部分橫結(jié)腸切除+周圍腫大淋巴結(jié)切除術(shù)，手術(shù)方法選擇正確，病理免疫組化CD117(+)、CD34(+)，證實(shí)為胃間質(zhì)瘤，由于其有較高復(fù)發(fā)機(jī)率，術(shù)后必須輔以相關(guān)內(nèi)科治療。

甲璜酸伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，能夠靶向阻斷C-kit介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究表明，伊馬替尼400 mg·d－1，對(duì)所有大小的腫瘤均能有效提高無復(fù)發(fā)生存率，較大的腫瘤(＞10 cm)更為明顯，但未觀察到總體生存率的提高［12]。伊馬替尼起效一般在用藥后4～6個(gè)月，一般在連續(xù)用藥2 a后停藥，對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)可加大劑量至600 mg·d－1或改為二線用藥舒尼替尼，該藥作用于多靶點(diǎn)，65%伊馬替尼耐藥患者可因此獲益。

巨大胃間質(zhì)瘤合并甲型血友病的病例，在臨床上是較少見的。在圍手術(shù)期替代療法的應(yīng)用中，正確及恰當(dāng)使用FⅧ、冷沉淀、FFP等血液制品，是保證手術(shù)順利進(jìn)行和降低并發(fā)癥的關(guān)鍵。本文僅對(duì)此方面進(jìn)行初步探討。手術(shù)輔以酪氨酸激酶抑制藥物，可最大程度提高療效及改善預(yù)后。

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The Treatment Method of Huge Gastric Stromal Tumor with Hemophilia A During Peri-operative Period

Dai Peng1，Dong Yonghong1，Xu Jun1，Zhang Hongyi2
(1．Department of General Surgery，Shanxi Provincial People’s Hospital，Taiyuan 030012，China;2．Guxian People’s Hospital，Linfen 042400，China)

Objective To investigate the treatment method of huge gastric stromal tumor with hemophilia A during peroperative period．Methods The patient with huge gastric stromal tumor and hemophilia A received the substitutive therapy dominated by supplying blood coagulation factorⅧ(FⅧ)，in addition with cryoprecipitation and fresh frozen plasma(FFP)，and the risk of bleeding was decreased maximally．The appropriate operative method andmedical therapy were used according to the tumor．Results No bleeding complications occurred during peroperative period，the level of FⅧ was up to the standard requirement．Tumor resection was complete and clear，immunohistochemistry after operation confirmed gastric stromal tumor．Conclusion The method of supplying FⅧ，cryoprecipitation and FFP to correct endogenous coagulation disorders is reasonable and effective，but the timing，dose，injection way must be restricted strictly．The comprehensive therapy dominated by operation and adjuvant chemotherapy is effective for huge gastric stromal tumor．

hemophilia A;blood coagulation factorⅧ;gastric stromal tumor;substitutive therapy;peroperative period

R735．2;R544．1

A

1673－5412(2012)04－0316－04

2011－03－15)

戴鵬(1980－)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肝膽胃腸外科工作。E-mail:rainnyfall@sina．com

徐鈞(1967－)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事肝臟外科及微創(chuàng)外科研究。E-mail:junxuty@163．com