培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治晚期非小細(xì)胞肺癌安全性和有效性的隨機(jī)對(duì)照研究

胡興勝 焦順昌 張樹才 王哲海 王孟昭 黃誠 鄭榮生 李凱 王潔 王雅杰歐陽學(xué)農(nóng) 呂文光 程剛 胡春宏 羅榮城 孫燕

目前，肺癌已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率仍呈持續(xù)上升趨勢(shì)。其中約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）[1]。由于早期診斷技術(shù)的局限性及缺乏早期特異性臨床表現(xiàn)，約70%-80%的患者確診時(shí)已屬晚期。因此如何找到安全、有效的藥物治療肺癌已成為肺癌防治工作者面臨的嚴(yán)肅而緊迫的任務(wù)。吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物，是目前NSCLC的常用化療藥物之一。然而由于不同個(gè)體間腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性差異較大，對(duì)化療藥物的敏感性差異亦大，使其在總有效率及不良反應(yīng)方面具有一定的局限性。培美曲塞（pemetrexed）為一種多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[2]。因其有效性和良好的耐受性，在2008年9月被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)培美曲塞與順鉑聯(lián)用作為治療晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方法[3]。

為進(jìn)一步探討培美曲塞聯(lián)合順鉑是否可以作為我國治療晚期NSCLC的安全有效的方案推向臨床一線使用，我院聯(lián)合14家單位在2008年3月-2009年10月采用培美曲塞和吉西他濱分別與順鉑聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC初治患者，對(duì)比兩種方案的療效及不良反應(yīng)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 251例年齡為18歲-70歲，性別不限的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC初治患者被隨機(jī)分為PP組127例和GP組124例。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診的初治局部晚期和轉(zhuǎn)移性（IIIb期或IV期）的不能進(jìn)行根治手術(shù)的NSCLC患者，或既往手術(shù)，術(shù)后輔助化療結(jié)束6個(gè)月后復(fù)發(fā)，并且未經(jīng)培美曲塞、吉西他濱治療者；②至少有一個(gè)客觀可測(cè)量（影像學(xué)：CT或MRI）的腫瘤病灶，采用常規(guī)測(cè)量技術(shù)測(cè)量最大徑≥20 mm，或采用螺旋CT和MRI掃描最大徑≥10 mm；③ECOG評(píng)分≤1分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；④WΒC≥4.0×109/L，ANC≥1.5×109/L，Hb≥90 g/L，PLT≥100×109/L，血清膽紅素≤1.5×常值高限，AST、ALT≤1.5×正常值高限，ΒUN、Cr≤正常值上限，肌酐清除率≥45 mL/min，心電圖基本正常；⑤入選患者為沒有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；且依從性好并簽署知情同意書。治療前兩組性別、年齡、臨床分期、ECOG評(píng)分均無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

1.2 治療方法 培美曲塞聯(lián)合順鉑組（PP組）127例：培美曲塞（齊魯制藥：商品名賽珍）500 mg/m2，d1，順鉑75 mg/m2，d1，每3周1次。吉西他濱聯(lián)合順鉑組（GP組）124例：吉西他濱（豪森制藥：商品名澤菲）1,000mg/m2，d1,8，順鉑75 mg/m2，d1。兩組保持用藥平衡均合并給藥葉酸、VitΒ12和地塞米松。

表 1 兩組患者一般資料比較Tab 1 The characteristics of the two groups

1.3 療效及毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療2個(gè)周期后，使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，如果1次化療后患者主訴癥狀加重，也需要評(píng)價(jià)療效，并在首次評(píng)價(jià)完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）之后4周加以復(fù)核確認(rèn)。按NCI-CTC 3.0常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。每周復(fù)查2次血常規(guī)、每周期復(fù)查肝腎功能、心電圖。采用QOL測(cè)定量表FACT-L（4.0）中文版，由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員對(duì)可隨訪到的肺癌患者進(jìn)行直接訪問方式問卷調(diào)查。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，卡方檢驗(yàn)、Fisher's精確檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)比較組間臨床特征、療效及毒副反應(yīng)的差異；應(yīng)用Kaplan-Meier單因素方法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)判斷生存情況差異。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療期間共脫落39例。其中PP組18例，包括病情進(jìn)展1例，毒性反應(yīng)2例，患者中止治療7例，死亡3例，失訪4例，嚴(yán)重違背方案1例；GP組21例，包括毒性反應(yīng)6例，患者中止治療7例，死亡1例，嚴(yán)重違背方案規(guī)定2例，失訪3例，出現(xiàn)腦部癥狀1例，繼續(xù)化療患者不能受益1例。

2.1 兩組療效比較 兩組最多均完成6周期化療，均無CR病例。PP組可評(píng)價(jià)療效為127例，中位化療周期數(shù)為5周期。PR 32例（25.20%），SD 55例（43.30%），PD 40例（31.50%）。其中非鱗癌患者可評(píng)價(jià)療效105例，PR 29例（27.62%），SD 47例（44.76%），PD 29例（27.62%）。腺癌患者可評(píng)價(jià)療效94例。PR 28例（29.79%），SD 43例（45.74%），PD 23例（24.47%）。GP組可評(píng)價(jià)療效為124例，中位化療周期數(shù)為4周期。PR 22例（17.74%），SD 48例（38.76%），PD 54例（43.50%）。其中非鱗癌患者可評(píng)價(jià)療效100例，PR 16例（16.00%），SD 68例（68.00%），PD 16例（16.00%）。腺癌患者可評(píng)價(jià)88例，PR 15例（17.05%），SD 35例（39.77%），PD 38例（43.18%）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間總緩解率統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異；但亞組分析中，PP組中非鱗癌患者及腺癌患者的總緩解率高于GP組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2-表4）。

2.2 生存情況 本研究共計(jì)251例患者，隨訪至2011年12月，中位隨訪時(shí)間18個(gè)月，仍然生存患者共計(jì)22例（8.66%），死亡患者191例（75.20%），失訪患者38例（16.14%）。PP組及GP組全部患者腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為6.5個(gè)月和5.6個(gè)月，其中非鱗癌患者分別為6.6個(gè)月和5.1個(gè)月。兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.610,5）。兩組中位生存時(shí)間分別為16.9個(gè)月和17.0月，（按照每個(gè)月30天計(jì)算），其中非鱗癌患者分別為17.4個(gè)月和17.0個(gè)月，亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.520,5）。此外還對(duì)兩組患者1年及2年生存率進(jìn)行比較，亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組生存情況見表5。

2.3 不良反應(yīng)和生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩組患者均出現(xiàn)血液學(xué)毒性以及惡心、嘔吐、便秘、脫發(fā)、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，PP組患者無論血液學(xué)還是非血液學(xué)毒性，其發(fā)生率均明顯低于GP組。其中白細(xì)胞減少、血小板降低、血紅蛋白降低、脫發(fā)等不良反應(yīng)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。通過QOL評(píng)分進(jìn)行綜合分析，PP組的QOL得分為129±13，GP組得分為127±19，其結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

自20世紀(jì)90年代以來，第三代化療藥物吉西他濱與順鉑聯(lián)合方案已成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[4]。研究表明，吉西他濱雖對(duì)多種實(shí)體瘤如NSCLC療效較好，但不容忽視的是此方案易導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少從而引發(fā)骨髓毒性癥狀。因而一定程度上影響了臨床的推廣使用[5,6]。隨著新型多靶點(diǎn)抗葉酸藥物的出現(xiàn)，為已陷入瓶頸的NSCLC的臨床藥物治療帶來新的希望。但培美曲塞聯(lián)合鉑類方案是否具有更好的療效和安全性，需要大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

培美曲塞（PEM）是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個(gè)酶，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）等。通過多靶點(diǎn)抑制這些關(guān)鍵酶活性，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙，使得腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期從而控制腫瘤細(xì)胞的生長[7]。培美曲塞與鉑類藥物聯(lián)合一線治療晚期NSCLC的II期臨床研究[8,9]表明，培美曲塞/鉑類聯(lián)合方案的療效與其他常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應(yīng)的發(fā)生率則明顯較低。國外臨床試驗(yàn)[10,11]觀察了培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)比吉西他賓聯(lián)合順鉑一線治療NSCLC的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示兩組療效無明顯差異，培美曲塞聯(lián)合順鉑組與吉西他賓聯(lián)合順鉑組的OS均為10.3個(gè)月，PFS分別為4.8個(gè)月和5.1個(gè)月，1年生存率分別為43.5%和41.9%，ORR分別為30.6%和28.2%。在不良反應(yīng)方面兩組的耐受性均較好，但除惡心外培美曲塞聯(lián)合順鉑組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于吉西他濱聯(lián)合順鉑組。亞組分析顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑組與吉西他濱聯(lián)合順鉑組相比在腺癌和大細(xì)胞癌中OS明顯延長，腺癌分別為12.6個(gè)月和10.9個(gè)月，大細(xì)胞癌分別為10.4個(gè)月和6.7個(gè)月。腺癌和大細(xì)胞癌OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在鱗狀細(xì)胞癌中兩組的OS分別為9.4個(gè)月和10.8個(gè)月，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表 2 兩組總緩解率的情況及比較Tab 2 Comparison of difference of total remission rate

表 3 非鱗癌的患者總緩解率比較Tab 3 Comparison of difference of total remission rate of no squmocellular carcinona

表 4 腺癌的患者總緩解率比較Tab 4 Comparison of difference of total remission rate of adenocarcinoma

表 5 生存情況比較Tab 5 Comparison of survival between two groups

本研究中PP組和GP組全部患者FAS集1年生存率分別為59.62%和65.87%，2年生存率分別為27.28%和27.93%；PPS集1年生存率分別為61.31%和65.77%，2年生存率分別為29.45%和27.36%。兩組患者的1年生存率及2年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，本實(shí)驗(yàn)還對(duì)PP組和GP組非鱗癌患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非鱗癌患者FAS集1年生存率分別為64.26%和63.93%，2年生存率分別為28.99%和28.32%；PPS集1年生存率分別為66.07%和63.67%，2年生存率分別為31.46%和27.91%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PP組和GP組非鱗癌患者FAS集中位生存時(shí)間分別為509天和508天，即分別為17.0個(gè)月和16.9個(gè)月（按照每個(gè)月30天計(jì)算），PPS集分析PP組和GP組中位生存時(shí)間分別為523天和511天，即分別為17.4個(gè)月和17.0個(gè)月，兩組亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。就是說我們的研究并沒把非鱗癌患者中有效率的優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化成總生存的優(yōu)勢(shì)，可能和病例數(shù)少有關(guān)系。另外，國外的一些報(bào)道稱：PP與GP兩種方法治療非鱗癌患者的療效無明顯差異，總生存有明顯性差異。在本次研究中，非鱗癌患者兩組療效有明顯性差異，而總生存無明顯性差異。與國外報(bào)道不完全相符，亦可能因?yàn)楸敬窝芯恐邢侔┗颊呒s占總患者人數(shù)的70%，在二線治療中兩組使用靶向治療的比例分別為32.53%和35.36%。這對(duì)患者的生存時(shí)間產(chǎn)生了影響，在一定程度上縮小了兩組間的差別。王偉等[12]在進(jìn)行吉西他濱和培美曲塞的比較研究中，鱗癌患者的生存期在吉西他濱組中優(yōu)于培美曲塞組，而在本組研究中，鱗癌患者樣本例數(shù)較少，不能直觀說明兩種治療方案在鱗癌患者間的療效比較。綜上，從藥物療效分析來看，PP組和GP組療效相當(dāng)。

表 6 各種不良反應(yīng)發(fā)生情況及比較Tab 6 Comparison of toxity between two groups

本項(xiàng)臨床研究自2008年3月開始至2009年10月所有患者用藥結(jié)束。其中對(duì)照藥吉西他濱的用量低于說明書中用量和國外研究中的用量，其用藥劑量的確定主要依據(jù)為：2008年和2009年《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）》[13,14]。其中均標(biāo)明吉西他濱與順鉑聯(lián)合用藥時(shí)使用劑量為1,000 mg/m2，d1、d8使用，3周為一化療周期。而國外（加拿大，美國）有的相關(guān)臨床研究中對(duì)照組吉西他濱聯(lián)用順鉑的用法用量為：吉西他濱1,250 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，3周為1個(gè)周期。但是也有一些為了減輕不良反應(yīng)，用量稍微保守，即吉西他濱1,000 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，這樣對(duì)于III期-IV期的患者來說，副反應(yīng)較少[15]。鑒于西方人與國人體質(zhì)的差異，尤其是出于安全方面的考慮，本臨床研究吉西他濱的使用劑量定為1,000 mg/m2。

本臨床研究安全性分析結(jié)果表明：PP組血小板降低、血紅蛋白降低、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、便秘、粒細(xì)胞減少、心電圖異常、食欲不振、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于GP組。其中血小板降低（P＜0.000,1）、血紅蛋白降低（P=0.007,1）、白細(xì)胞減少（P=0.006,9）和脫發(fā)（P=0.011,5）發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；重度不良反應(yīng)（NCI 3-4）PP組白細(xì)胞減少發(fā)生率10.16%（P=0.003,7）、血小板降低發(fā)生率3.91%（P=0.018）均明顯低于GP組。因GP組以上不良反應(yīng)發(fā)生率高于PP組，所以GP組患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)中止試驗(yàn)的患者相對(duì)較多，因此用藥周期少于試驗(yàn)組。PP組和GP組藥物暴露周期的比較分析與安全性分析結(jié)果相吻合。該安全性分析結(jié)果表明，吉西他濱1,000 mg/m2導(dǎo)致的不良反應(yīng)較高，并且已經(jīng)影響受試者用藥周期，若采用更高的1,250 mg/m2劑量，將可能給受試者將帶來更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其利益將受到更大的損害。

本研究與國外III期臨床研究中3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)比較情況如下：本研究與國外III期試驗(yàn)東亞人種亞組相比，血液學(xué)毒性發(fā)生率高于同期國外研究，國外臨床中不良反應(yīng)如中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，血小板減少，貧血等癥狀的發(fā)生率一般在20%以下，而本研究中上述癥狀的發(fā)生率有的在20%以上；而在非血液學(xué)毒性中，脫發(fā)和全身乏力的癥狀發(fā)生率國外III期試驗(yàn)東亞人種亞組基本為10%-20%之間，而本研究脫發(fā)和乏力的癥狀發(fā)生率均在10%以下[15,16]?？赡苁怯捎趯?shí)驗(yàn)的患者機(jī)體差別較大，對(duì)同樣的藥物所產(chǎn)生的副反應(yīng)和耐受性均有一定的差異所致。

本研究中心較多，而且各中心入組病例數(shù)相差較大（最少為5例，最多為30例）。在方案設(shè)計(jì)時(shí)，考慮到因?yàn)橹行妮^多和各中心入組不均衡可能帶來的影響，本研究采用了中央隨機(jī)化分配病例的模式，即把所有中心作為一個(gè)中心進(jìn)行病例分配，因此各中心之間雖然脫落率有一定的差異，但因?yàn)椴捎昧酥醒腚S機(jī)化處理方式，因此對(duì)總體療效和安全性之間的影響在隨機(jī)化的時(shí)候就已消除。

本研究總脫落率為13.39%，其中PP組為13.28%，GP組為13.49%，總體脫落率和兩組脫落率均小于20%。因此雖然各中心之間脫落率有一定的波動(dòng)，但對(duì)整體療效和安全性評(píng)價(jià)并沒有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響。另外，本研究中脫落率較高的中心其PP組和GP組的脫落率基本一致，所以即使有影響，最終對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組之間的差值也不會(huì)產(chǎn)生影響，因此本研究的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性不會(huì)受到脫落率的影響。

結(jié)合本研究的結(jié)果進(jìn)行分析，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑方案一線治療晚期NSCLC對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在療效方面相似，但是可減少一些毒副反應(yīng)如血小板減少、血紅蛋白含量降低、白細(xì)胞減少、脫發(fā)等。所以由于較好的療效和較輕的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。