培美曲塞聯(lián)合順鉑對比吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、對照、多中心臨床研究

黃巖 劉云鵬 周建英 徐農(nóng) 李寶蘭 伍鋼 方健 李凱 劉曉睛 劉巍 盧鈾 王孟昭 劉文超 梁后杰張沂平 黃誠 王順金 王雅杰 于世英 常建華 王哲海 胡志皇 張力

對于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），目前的標(biāo)準(zhǔn)治療仍為含鉑兩藥方案化療。被推薦與鉑類聯(lián)合的化療藥主要包括紫杉醇、多西他塞、吉西他濱、長春瑞濱等[1]，這些方案一線治療晚期NSCLC的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival, PFS）為4個月-6個月，中位生存期為8個月-10個月[2-5]，各方案療效相似。近年來培美曲塞在NSCLC中的治療價(jià)值得到廣泛研究，國外多項(xiàng)研究[6-8]顯示其在非鱗NSCLC中較吉西他濱方案具有更好的療效及安全性，因而美國FDA已批準(zhǔn)其與鉑類聯(lián)合用于晚期非鱗NSCLC的一線治療。

為確定國產(chǎn)培美曲塞（普來樂?，江蘇豪森藥業(yè)）聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的臨床療效和不良反應(yīng)，按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求，本研究組于2009年8月-2010年9月在全國20家研究中心開展該試驗(yàn)，選擇初診的晚期非鱗NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，分別接受國產(chǎn)培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療，并觀察兩組的療效和不良反應(yīng)。

1 對象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選的患者必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC（腺癌+大細(xì)胞癌），且不適合根治性治療；患者至少有1個可測量病灶存在；按照治療計(jì)劃患者需要接受一線化療；若患者曾接受過放療，其放療范圍必須＜25%骨髓區(qū)域，且未采用過全骨盆或胸部照射；既往的放療或手術(shù)至少已經(jīng)結(jié)束4周；ECOG為0分-2分；預(yù)期生存時(shí)間至少12周；依從性良好；各器官功能水平適合化療；患者簽署知情同意書；年齡滿18周歲以上，75歲以下。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 若符合以下任何一條，患者將被排除：明確或懷疑有腦轉(zhuǎn)移的患者；同時(shí)接受其他任何抗腫瘤治療；活動性感染；根據(jù)研究者的判斷，有嚴(yán)重的危害患者安全、或影響患者完成研究的伴隨疾病；妊娠或哺乳期婦女；既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史，包括癲癇或癡呆；以前有其它的惡性疾病，但宮頸原位癌及基底細(xì)胞癌除外；無法按要求接受化療前預(yù)處理；未控制的第三間隙積液；合并有常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）3.0版中的3度或4度外周神經(jīng)病變。

1.3 治療方法 兩治療組患者分別接受如下治療。試驗(yàn)組（Pemetrexed+Cisplatin, PC）：培美曲塞二鈉500 mg/m2，d1，靜滴時(shí)間＞10 min；順鉑75 mg/m2靜滴30 min-120 min；該組患者還需接受標(biāo)準(zhǔn)的葉酸補(bǔ)充、維生素Β12補(bǔ)充及地塞米松預(yù)處理。對照組（Gemcitabine+Cisplatin,GC）：吉西他濱1,000 mg/m2，d1、d8，30 min內(nèi)靜滴；順鉑75 mg/m2靜滴30 min-120 min。兩治療方案每3周為1療程（最多6程）直至腫瘤進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）及CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)對療效及不良反應(yīng)進(jìn)行評估，將療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）?；€時(shí)在給藥前4周內(nèi)進(jìn)行腫瘤測量，給藥后每2療程重復(fù)一次，直至腫瘤進(jìn)展或患者退出臨床試驗(yàn)。在研究結(jié)束前需記錄所有不良事件的發(fā)生情況，不論其是否與研究藥物有因果關(guān)系。

1.5 隨訪和生存分析 患者完成研究治療后均將進(jìn)入隨訪期。對于結(jié)束研究治療而尚未進(jìn)展的患者，要求其每（6±1）周返院復(fù)查腫瘤情況，直至腫瘤進(jìn)展或死亡；對于疾病進(jìn)展及因各種原因退出研究的患者，對其每3個月進(jìn)行一次生存隨訪，直至患者死亡或失訪。生存隨訪由各研究單位采用門診或電話方式進(jìn)行，末次隨訪時(shí)間為2012年4月30日。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 試驗(yàn)樣本量的確定嚴(yán)格遵照國家相應(yīng)法規(guī)執(zhí)行（每組至少100例）。試驗(yàn)結(jié)果采用統(tǒng)計(jì)產(chǎn)品與服務(wù)解決方案（SPSS 17.0）軟件進(jìn)行分析。根據(jù)意向治療原則，療效分析將在所有接受至少一次劑量治療的患者中進(jìn)行。使用Kaplan-Meier方法評價(jià)時(shí)間相關(guān)事件的分布情況并生成相應(yīng)曲線，主要研究終點(diǎn)PFS通過Fisher's雙側(cè)精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型用來對預(yù)后因子進(jìn)行校正后的兩組療效比較。兩組不良反應(yīng)的比較使用Fisher's精確法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組情況 全國20家單位共入組300例患者并接受隨機(jī)分配，其中288例接受治療（兩組各144例），治療后脫落14例（4.5%），剔除3例（1.04%）。兩組患者中至少有一次療效評價(jià)的病例數(shù)均為127例，無療效評價(jià)（34例）的主要原因有：不良事件/不可耐受毒副反應(yīng)（19例）、患者要求退出（10例）、失訪（3例）、篩選失敗和疾病進(jìn)展各1例?；€期兩組患者在性別、年齡、PS評分、組織學(xué)類型、疾病分期、既往治療史以及既往疾病史等各指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1），兩組均衡可比。

2.2 療效分析 PFS為該研究的主要研究終點(diǎn)?；谌治鰯?shù)據(jù)集（full analysis set, FAS）進(jìn)行分析，試驗(yàn)組與對照組各有17例、13例數(shù)據(jù)刪失，中位PFS分別為168天（5.6個月）和140天（4.7個月），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.84, 95%CI: 0.66-1.07, P=0.16）。兩組患者的PFS曲線見圖1。對性別、年齡、疾病分期和PS評分等因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示各亞組中兩治療方案的PFS差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

該研究的次要療效終點(diǎn)包括1年生存率、客觀緩解率（objective response rate, ORR）、無毒性生存期（survival without toxicity, SWT）等。試驗(yàn)組與對照組的1年生存率分別為50%（72/144）和54.9% （79/144），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.48）；客觀緩解率分別為24.4%（31/127，CR 1例、PR 30例、SD 80例、PD 14例）和14.2%（18/127，CR 0例、PR 18例、SD 92例、PD 17例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06）；無3度、4度毒性生存期（SWT3/4）是指從隨機(jī)分組的日期到首次記錄任何一種3度/4度毒性或死亡的時(shí)間，其既可評估治療手段為患者帶來的生存獲益，亦能反映治療為患者所帶來的風(fēng)險(xiǎn)（嚴(yán)重毒性）。試驗(yàn)組與對照組的中位SWT3/4分別為335天（11.2個月）和243天（8.1個月）（P=0.23），而SWT4則分別為518天（17.3個月）和407天（13.6個月）（P=0.36），見圖3。

2.3 安全性分析 接受治療的288例患者均進(jìn)行了安全性分析。兩組各有118例（82.0%）、135例（93.8%）患者發(fā)生了不良反應(yīng)，試驗(yàn)組總體不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。試驗(yàn)組和對照組各有5例受試者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，發(fā)生率分別為3.5%和3.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有不良反應(yīng)中，只有血小板減少的發(fā)生率在兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2。

3 討論

大多數(shù)肺癌患者在診斷時(shí)已是局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故總體5年生存率僅有15.9%[9]，其治療目的為延長患者生存期及提高生活質(zhì)量。目前含鉑兩藥方案治療晚期NSCLC已達(dá)療效瓶頸[3-5]，總體有效率約為25%-35%，中位生存期為8個月-10個月，而且由于較重的不良反應(yīng)，此類方案的應(yīng)用受到一定限制。因此有必要探索新的有效藥物治療晚期NSCLC。

培美曲塞是新一代多靶點(diǎn)的抗葉酸藥物，最初由美國禮來公司作為抗代謝類抗癌藥進(jìn)行研究和開發(fā)。該藥物對核酸合成過程中的多個重要酶具有很強(qiáng)的抑制作用，尤其對胸膜間皮瘤有突出療效[10]，并率先取得該藥在胸膜間皮瘤中的適應(yīng)癥。2004年Hanna等[7]發(fā)表的研究證實(shí)培美曲塞在二線治療NSCLC時(shí)較多西他塞具有更好的安全性，而在腺癌患者中的療效更佳。2008年Scagliotti等[6]又發(fā)表了培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的研究，結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合順鉑方案較對照組的安全性更好，而腺癌患者（n=847，總生存期為12.6個月 vs 10.9個月）和大細(xì)胞癌患者（n=153，總生存期為10.4個月 vs 6.7個月）的總生存期較對照組更長?；谶@幾項(xiàng)研究，美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）和美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）等多個臨床腫瘤學(xué)指南[1]均將培美曲塞聯(lián)合鉑類方案作為非鱗NSCLC患者的I類推薦方案。

表 1 接受治療的患者基線臨床特征的比較Tab 1 Baseline Patient and Disease Characteristics for Patients received study treatment

表 2 兩組患者主要不良反應(yīng)情況Tab 2 Main adverse events in both groups

圖 1 兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間的生存曲線Fig 1 The PFS curves of patients in both groups. PFS: Progression free survival; PC: Pemetrexed+Cisplatin; GC: Gemcitabine+ Cisplatin.

圖 2 無進(jìn)展生存期亞組分析森林圖Fig 2 PFS hazard ratios (PC over GC) in subgroups according to baseline characteristics

圖 3 兩組患者無度毒性生存期比較。A：無3/4度毒性生存期；B：無4度毒性生存期。Fig 3 The survival without toxicity (SWT) between groups. A: SWT grade 3/4; B: SWT grade 4.

本研究為國產(chǎn)培美曲塞（普來樂?）一線適應(yīng)癥的注冊臨床研究。其設(shè)計(jì)與國外Scagliotti等的研究設(shè)計(jì)類似，但我們本次研究納入的患者均為非鱗NSCLC，且主要研究終點(diǎn)為PFS。根據(jù)國家《藥品注冊管理辦法》對臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)要求，該試驗(yàn)不少于100對，考慮到病例脫落及患者依從性問題，本次試驗(yàn)樣本量確定為300例（各150例）。

該試驗(yàn)中位無進(jìn)展生存期（mPFS）在兩組分別為5.6個月和4.7個月，試驗(yàn)組較對照組有延長PFS的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16）。該研究結(jié)果與既往的報(bào)道相似，2008年Scagliotti等[6]研究顯示在非鱗癌患者中PC組與GC組的中位PFS分別為5.3個月和4.7個月，兩組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果與本研究基本一致。若以HR=1.2作為非劣效性研究的界值，則該結(jié)果可說明非鱗NSCLC患者使用培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療的mPFS非劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑。次要研究終點(diǎn)方面，本研究中培美曲塞聯(lián)合順鉑治療組的總有效率（25.2%）、PFS（約5.8個月）、1年生存率（50%）與既往報(bào)道的結(jié)果基本一致[3,11,12]。 此外，本研究還收集了入組患者的腫瘤組織標(biāo)本共266例，后續(xù)我們將對其進(jìn)行相關(guān)的分子標(biāo)志物檢測，以期探索不同方案的優(yōu)勢人群進(jìn)而實(shí)現(xiàn)晚期肺癌的個體化治療。

無毒性生存期是指從隨機(jī)化開始到首次出現(xiàn)任何3度/4度毒性或死亡的時(shí)間，這一指標(biāo)可以體現(xiàn)患者從治療中獲益的情況，同時(shí)可反映患者接受治療的毒性風(fēng)險(xiǎn)，對化療藥物在療效相當(dāng)?shù)那闆r下注重了安全性的要求。Scagliotti等[13]對其進(jìn)行的培美曲塞一線治療NSCLC的研究進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示非鱗癌患者在兩組的SWT3/4分別是5.9個月和2.8個月（P＜0.001），SWT4分別是10.2個月和8.7個月（P＜0.001）。本研究結(jié)果雖然SWT3/4及SWT4在兩組中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組的SWT都較對照組延長近100天，且其風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.84（95%CI: 0.63-1.12）和0.87（95%CI:0.63-1.18），與前述結(jié)果基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能是因?yàn)榇嬖谳^多刪失病例以及樣本量較少的緣故。此外，本研究中使用的吉西他濱劑量較Scagliotti等的劑量稍低（后者為1,250 mg/m2），這也可能是對照組SWT較國外研究稍長的一個原因。

本研究中試驗(yàn)組與對照組的不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少（43.8% vs 47.9%）、中性粒細(xì)胞減少（44.4%vs 41.0%）、嘔吐（33.3% vs 41.7%）、惡心（32.64% vs 37.50%）、貧血（23.6% vs 33.3%）、食欲不振（15.3% vs 16.7%）、血小板減少（7.6% vs 18.8%）等。血液學(xué)毒性方面試驗(yàn)組白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少的發(fā)生率均低于對照組，但除血小板減少的發(fā)生率兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.008）外，其余各項(xiàng)試驗(yàn)組和對照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非血液學(xué)毒性方面，試驗(yàn)組惡心、嘔吐、食欲不振、ALT/AST升高、皮疹、便秘的發(fā)生率略低于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在兩組中基本一致。本研究總的不良反應(yīng)發(fā)生率與國外研究結(jié)果相當(dāng)[6,8]，但中重度不良反應(yīng)發(fā)生率兩組均低于國外研究結(jié)果，可能與樣本量較少以及不同人種對化療的耐受程度不同有關(guān)，但目前尚無足夠研究數(shù)據(jù)支持后者的假設(shè)。

上述結(jié)果表明，與對照組治療方案相比，研究藥物培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的療效與安全性均較好，總體不良反應(yīng)發(fā)生率更低，而血小板減少的發(fā)生率明顯低于對照組。