家族性心房纖顫的遺傳分析

洪昌明，鄭強(qiáng)蓀，舒 青

心房纖顫 (房顫)是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一，主要表現(xiàn)為不規(guī)則、快速的心房電活動(dòng)，其主要的危害是心悸、血流動(dòng)力學(xué)改變、心臟解剖重構(gòu)和血栓栓塞增加。房顫患者與非房顫者相比，腦卒中的發(fā)生率增加5倍，病死率增加2倍。房顫的總發(fā)病率＜1%，在65歲以上的老年人中發(fā)病率＞5%［1］。家族性房顫較為少見(jiàn)，對(duì)于房顫的病因研究有重要意義，現(xiàn)對(duì)一家族性房顫進(jìn)行家系分析。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象來(lái)自陜西省西安市，籍貫為江蘇省南京市，漢族。該家族現(xiàn)有19人，男11人，女8人，年齡14～82歲。

1.2 方法 由兩名內(nèi)科醫(yī)生按家族調(diào)查表采集家族成員的臨床病史。所有對(duì)象按常規(guī)進(jìn)行體格檢查，采集12導(dǎo)聯(lián)心電圖。繪制家系圖譜。

2 家系分析及結(jié)果

2.1 先證者 男，48歲，無(wú)高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病病史，甲狀腺功能正常，心臟彩超示:雙心房擴(kuò)大，左房室瓣、右房室瓣輕度關(guān)閉不全。40歲時(shí)出現(xiàn)陣發(fā)性胸悶、心悸，多在飯后或活動(dòng)后出現(xiàn)，曾多次就醫(yī)，心電圖診斷為“陣發(fā)性房顫”，后癥狀逐漸加重，持續(xù)出現(xiàn)胸悶、心悸等癥狀，3年后進(jìn)展為持續(xù)性房顫，接受肺靜脈電隔離術(shù)后，輔以藥物維持竇性心律。

2.2 家系調(diào)查 該家系中連續(xù)3代19人中有6人患有房顫，3人為持續(xù)性，3人為陣發(fā)性。先證者的父親 (Ⅰ1，已去世，52歲發(fā)病)、母親 (Ⅰ2，82歲，65歲發(fā)病)、大哥 (Ⅱ1，55歲，46歲發(fā)病)均患有房顫，二哥 (Ⅱ5)為疑似患者。其中Ⅰ1有高血壓病史二十余年。Ⅰ2有冠心病、高血壓病史，曾因腦梗死入院。Ⅱ1無(wú)其他心臟疾病病史，頻發(fā)房性期前收縮十余年，體檢發(fā)現(xiàn)患有陣發(fā)性房顫，半年后轉(zhuǎn)為持續(xù)性房顫。而Ⅱ5心電圖檢查示:頻發(fā)房性期前收縮，并有陣發(fā)性胸悶、心悸癥狀，發(fā)作時(shí)脈搏短絀，為疑似患者。在第三代子女中，Ⅲ3(28歲)曾有陣發(fā)性房顫發(fā)作，Ⅲ4有陣發(fā)性胸悶、心悸，Ⅲ1體檢時(shí)曾發(fā)現(xiàn)頻發(fā)房性期前收縮。

2.3 遺傳分析 通過(guò)繪制家系圖譜，可以看出該家系的發(fā)病者多在青壯年發(fā)病，在發(fā)病時(shí)多無(wú)器質(zhì)性心臟病證據(jù)，男女均有發(fā)病，代代都有發(fā)病，呈常染色體顯性遺傳 (見(jiàn)圖1)。

圖1 家族性房顫的家系圖Figure 1 A pedigree of familial atrial fibrillation

3 討論

房顫是一種常見(jiàn)的心律失常，然而對(duì)其分子病因?qū)W卻知之甚少。人們很早就認(rèn)識(shí)到遺傳因素在房顫發(fā)生中的作用，最早的關(guān)于家族性房顫的報(bào)道見(jiàn)于1943年［2］，國(guó)內(nèi)從1979年開(kāi)始有家族性房顫的報(bào)道［3－5］。綜合分析目前報(bào)道的家族性房顫的資料［3－8，11］發(fā)現(xiàn)，患者多在青壯年期發(fā)病，多數(shù)無(wú)器質(zhì)性心臟病證據(jù);男女比例無(wú)明顯差別，代代都有發(fā)病，符合常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)。本文報(bào)道的此家系符合上述特點(diǎn)。

1997年Brugada等［6］選用300個(gè)DNA標(biāo)記物，對(duì)擁有共同祖先的3個(gè)西班牙家系進(jìn)行了全基因組掃描，將房顫的致病基因定位于染色體10q22－24區(qū)域，2003年Dawood等［7］在另外4個(gè)家系中進(jìn)行了驗(yàn)證。2003年，Ellinor等［8］調(diào)查了一個(gè)有9位患者的美國(guó)家系，通過(guò)基因組掃描發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的基因定位:染色體6q14－16，但未能克隆出致病基因。

2003年，國(guó)內(nèi)的陳義漢等［9］對(duì)山東省一個(gè)有42名成員、16位房顫患者的家系進(jìn)行了微衛(wèi)星全基因組掃描，然后通過(guò)基因的連鎖不平衡分析，發(fā)現(xiàn)染色體11p15.5上KCNQl(Kv-LQTl)基因的錯(cuò)義突變S140G可能是導(dǎo)致房顫的原因。這是首個(gè)確定的致房顫的基因突變。KCNQl基因編碼心臟IKS通道 (KCNQl/KCNE1)，也可以和KCNE2和KCNE3構(gòu)成功能性的鉀通道 (KCNQl/KCNE2和KCNQl/KCNE3)。有學(xué)者在COS－7細(xì)胞膜上克隆表達(dá)了該突變基因，并用膜片鉗技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，其對(duì)KCNQ1/KCNE1和KCNQl/KCNE2電流產(chǎn)生了“獲取功能”效應(yīng)，即該突變基因和KCNE1或KCNE2基因聯(lián)合表達(dá)時(shí)，可引起超極化時(shí)內(nèi)向鉀電流增強(qiáng)，導(dǎo)致有效不應(yīng)期(ERP)的縮短，而ERP的縮短正是房顫多折返環(huán)路得以維持的重要因素［10］。房顫持續(xù)時(shí)間愈久，ERP的改變會(huì)愈明顯，房顫愈不容易被轉(zhuǎn)復(fù)。這個(gè)研究中所觀察到的S140G突變很可能在心房肌細(xì)胞中通過(guò)降低動(dòng)作電位時(shí)程 (APD)和有效不應(yīng)期 (ERP)來(lái)誘發(fā)和維持房顫。同時(shí)作者進(jìn)一步指出KCNQl不是引起家族性房顫的惟一原因，因?yàn)樽髡邲](méi)有在另外6個(gè)小的家族性房顫家系中發(fā)現(xiàn)KCNQl的相同突變。

此后，又有多個(gè)房顫致病基因的研究報(bào)道了遺傳分析的結(jié)果， SCN5A、 KCNA5、 KCNE2、 KCNE3、 KCNJ2、 NPPA、NUP155等基因被認(rèn)為與房顫的發(fā)病相關(guān)［11］，說(shuō)明家族性房顫可能存在遺傳異質(zhì)性，即一種遺傳性疾病由不同的基因突變引起，可以是不同座位上的突變基因或不同的突變發(fā)生在同一座位上，值得進(jìn)一步分析。下一步，本研究組將搜集更多地家族性房顫家系的資料以進(jìn)行致病基因的分析。

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