糖皮質(zhì)激素對重癥心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響的臨床研究

甄宇治，鄧彥東，劉 超，劉 剛，籍振國，劉坤申

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展到晚期的終末階段，而重癥心力衰竭更是其中治療的難點(diǎn)，其死亡率高，治療難度大，在臨床工作中是心血管醫(yī)生所面臨的最為棘手的問題之一。強(qiáng)心劑、利尿劑及擴(kuò)血管藥物在心力衰竭治療中的應(yīng)用已有悠久歷史，一些神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，如β－受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)及醛固酮受體拮抗劑等在慢性心力衰竭治療的循證醫(yī)學(xué)中也已得到了證實(shí)。但是，仍有部分重癥心力衰竭患者在采取常規(guī)治療后效果不理想，患者出現(xiàn)心力衰竭加重、電解質(zhì)紊亂、少尿、腎功能惡化等臨床表現(xiàn)。我們的先期研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松可以上調(diào)腎臟鈉尿肽A型受體的密度，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，增加腎小球?yàn)V過率，從而改善患者心、腎功能［1－3］。因此我們設(shè)計(jì)了本研究，旨在觀察重癥心力衰竭患者在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療是否能夠進(jìn)一步改善癥狀，及其對神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化的影響，并探討糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥心力衰竭的療效和機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2008年6月—2010年12月住院的確診為重癥心力衰竭的患者31例，診斷符合2007年中國慢性心力衰竭診斷治療指南［4］。患者入選標(biāo)準(zhǔn): (1)有基礎(chǔ)心臟病的病史;(2)臨床表現(xiàn)為端坐呼吸，不能平臥;兩肺可聞及細(xì)濕啰音;雙下肢水腫; (3)二維超聲心動(dòng)圖 (2DE)及多普勒超聲顯示左心室增大，左室舒張末內(nèi)徑＞50 mm及左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)≤40%;胸片顯示肺淤血或肺水腫;(4)尿量少于1 000 ml/d。排除標(biāo)準(zhǔn):肺源性疾病;有嚴(yán)重未控制的感染;未控制的高血壓 (＞180/100 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa);糖尿病;活動(dòng)性消化道潰瘍;新近胃腸吻合術(shù)后;庫欣綜合征;嚴(yán)重精神障礙者;較嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。所有31例患者按住院順序隨機(jī)分組，分為常規(guī)治療組 (對照組)、常規(guī)治療+糖皮質(zhì)激素組 (激素組)，其中對照組16例、激素組15例。激素組與對照組在年齡、性別、心力衰竭病因及心功能分級(jí)方面比較，具有均衡性，具體臨床特征見表1。

表1 兩組患者的基線臨床特征Table 1 Baseline data of patients in the two groups

1.2 研究方法 入院后對照組患者根據(jù)心力衰竭治療指南接受利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)、β－受體阻滯劑 (視心功能情況而定)、醛固酮受體拮抗劑 (螺內(nèi)酯)及洋地黃治療，缺血性心臟病患者加用抗血小板、調(diào)脂及硝酸酯類藥物治療。激素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用口服醋酸潑尼松片 (生產(chǎn)廠家:天津藥業(yè)焦作有限公司，產(chǎn)品批號(hào):08050711)40～60 mg，1次/d，平均劑量(44.62±8.26)mg/d，于晨8時(shí)頓服，此劑量持續(xù)用藥2周，2周后可每周減量5～10 mg直至停用。所有研究對象于住院第2天及治療后第14天晨7時(shí)臥位空腹取肘靜脈血，即刻分裝不同試管，分離血漿后，－80℃冰箱保存。標(biāo)本送由北京北方生物技術(shù)研究所檢測，采用放射免疫法分別測定皮質(zhì)醇(COR)、醛固酮 (ALD)、心房鈉尿肽 (ANP)、內(nèi)皮素(ET)、β2－微球蛋白 (β2－MG)水平。于治療前、治療后14 d應(yīng)用飛利浦心悅IE33心血管專用彩超測定左心室舒張末期內(nèi)徑 (LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑 (LVESD)、LVEF、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù) (LVFS)及左心房內(nèi)徑 (LAD)，以評價(jià)臨床療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以 (±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的比較 兩組治療前超聲心動(dòng)圖各項(xiàng)指標(biāo)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后超聲心動(dòng)圖各項(xiàng)指標(biāo)均得到改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);但左心室內(nèi)徑的縮小在激素組較對照組更加明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

表2 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的比較 (±s)Table 2 Comparison of UCG indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的比較 (±s)Table 2 Comparison of UCG indexes between the two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05。LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LAD=左心房內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVFS=左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)

指標(biāo) 對照組(n=16)治療前 治療后LVEDD(mm) 61.3±6.7 54.6±5.9* 60.5±6.4 48.2±4.5治療后激素組(n=15)治療前＊△LVESD(mm) 49.2±5.8 42.8±5.1* 48.6±4.9 35.5±3.6＊△LAD(mm) 46.7±6.9 40.5±5.2* 45.3±7.6 39.8±4.5*LVEF(%) 35.9±4.9 45.6±7.3* 34.4±4.0 46.2±6.8*LVFS(%) 18.6±3.1 26.2±3.8* 18.9±3.5 27.3±4.1*

2.2 兩組血漿皮質(zhì)醇、醛固酮、ANP、內(nèi)皮素、β2－微球蛋白水平的變化 兩組治療前各項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。激素組治療后與治療前比較，血漿醛固酮、ANP、β2－微球蛋白水平均明顯降低，皮質(zhì)醇水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);對照組治療后與治療前比較，血漿ANP水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療后激素組與對照組比較，血漿皮質(zhì)醇水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);兩組治療后血漿醛固酮、ANP、內(nèi)皮素、β2－微球蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平的比較 (±s)Table 3 Comparison of neurohormonal levels between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平的比較 (±s)Table 3 Comparison of neurohormonal levels between the two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05。COR=皮質(zhì)醇，ALD=醛固酮，ANP=心房鈉尿肽，ET=內(nèi)皮素，β2－MG=β2－微球蛋白

指標(biāo) 對照組(n=16)治療前 治療后ALD(ng/ml) 0.08± 0.038 0.09±0.035 0.10±0.029 0.06±0.041*治療后激素組(n=15)治療前COR(ng/ml) 167.58±129.66 131.34±57.43 120.15±68.67 181.06±56.85＊△ANP(ng/ml) 0.43± 0.24 0.30±0.18* 0.43±0.30 0.32±0.18*ET(pg/ml) 31.15± 13.93 29.67±13.58 47.56±44.33 27.45±9.03 β2－MG(ug/ml) 5.81± 2.29 4.99±1.35 6.43± 3.65 4.26± 2.03*

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵因素之一，交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活與心力衰竭病情進(jìn)展密切相關(guān)。ANP主要是由心房肌細(xì)胞分泌，直接反映心房壓力變化。心力衰竭患者由于心排血量銳減，舒張末期心室充盈壓升高，導(dǎo)致心房容量和壓力的升高，作用于心房壁機(jī)械感受器而使心房細(xì)胞釋放ANP增加，外周血ANP水平也隨之上升［5］。在心力衰竭的病理情況下，RAAS的激活使醛固酮的合成明顯升高［6］，升高的醛固酮一方面引起水鈉潴留，造成血容量超負(fù)荷狀態(tài)，使心力衰竭患者的心功能進(jìn)一步惡化;另一方面，參與左心室肥厚與心肌纖維化，誘導(dǎo)左心室重構(gòu)，順應(yīng)性下降。心力衰竭患者血液兒茶酚胺持續(xù)處于高水平狀態(tài)，兒茶酚胺刺激腎上腺皮質(zhì)釋放大量的糖皮質(zhì)激素，反饋抑制腎上腺皮質(zhì)，使其分泌皮質(zhì)醇的功能減退。由于心功能不全，心排血量低下，腎上腺皮質(zhì)因低灌注而發(fā)生缺血、缺氧，因而其合成皮質(zhì)激素的功能受損，久而久之血液中皮質(zhì)醇水平低下。內(nèi)皮素是一種自分泌和旁分泌激素，血液循環(huán)中內(nèi)皮素－1水平很低。但研究表明，在心力衰竭過程中常合并有血漿內(nèi)皮素尤其是大內(nèi)皮素－1(BigET－1)及內(nèi)皮素－1水平的顯著升高，它們的升高與心搏出量的減少、體循環(huán)和肺循環(huán)阻力的增高及心臟的重構(gòu)、肥厚和纖維化都有關(guān)。血漿內(nèi)皮素水平已成為心力衰竭強(qiáng)烈的獨(dú)立預(yù)后因素［7］。β2－微球蛋白是腎小球?yàn)V過率下降、腎功能損害的一個(gè)重要指標(biāo)［8］。心力衰竭患者由于心排量下降，腎灌注減少，導(dǎo)致腎前性腎功能損害;同時(shí)由于體肺循環(huán)淤血，機(jī)體缺氧，造成腎功能的損害，從而影響血肌酐、尿素清除和血清β2－微球蛋白的代謝。結(jié)果使β2－微球蛋白排出減少，血、尿β2－微球蛋白隨心力衰竭程度加重而逐漸升高。

本研究結(jié)果顯示，重癥心力衰竭患者在常規(guī)治療及常規(guī)治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后均可改善臨床癥狀，使左心室心腔內(nèi)徑縮小，射血分?jǐn)?shù)增加，但左心室內(nèi)徑縮小在激素組更加顯著，提示在重癥心力衰竭患者的治療中，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能夠進(jìn)一步減輕左心室容量負(fù)荷，使心腔縮小，使心功能得到改善。兩組治療后，血漿ANP水平均明顯下降，但下降水平在兩組間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示常規(guī)治療及常規(guī)治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療均可減輕心房內(nèi)容量負(fù)荷，改善心功能。本研究結(jié)果同時(shí)顯示:激素組治療后與治療前比較，血漿醛固酮、β2－微球蛋白水平均明顯降低，皮質(zhì)醇水平明顯升高;常規(guī)治療組治療前后上述內(nèi)分泌因子水平未發(fā)現(xiàn)明顯差異;兩組治療后組間比較除皮質(zhì)醇外也未發(fā)現(xiàn)明顯差異，提示常規(guī)治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療在抑制慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS、改善腎功能方面較常規(guī)治療可能更有作用，但其優(yōu)勢并不十分明顯。也可能由于本研究樣本量較小，兩組比較未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素影響慢性心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子的機(jī)制，可能有以下幾方面:(1)糖皮質(zhì)激素可以上調(diào)腎臟和下丘腦的鈉尿肽A型受體的密度，調(diào)節(jié)ANP的合成和分泌，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，從而增加腎小球?yàn)V過率，抑制腎小管對鈉離子的重吸收，起到排鈉利尿，改善心、腎功能的作用［1］。(2)心力衰竭患者由于腎上腺皮質(zhì)缺血缺氧而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退，致使對利尿劑產(chǎn)生不反應(yīng)現(xiàn)象，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可改善腎上腺皮質(zhì)缺血狀態(tài)，使血皮質(zhì)醇濃度升高，重新喚起機(jī)體對利尿劑的良好反應(yīng)。(3)嚴(yán)重心力衰竭患者，體內(nèi)醛固酮和抗利尿激素可顯著升高，糖皮質(zhì)激素有對抗垂體后葉素的作用，可減少抗利尿激素的分泌，并抑制垂體前葉的功能，使醛固酮分泌減少，從而增強(qiáng)利尿效果。(4)糖皮質(zhì)激素對于腎臟血管有著擴(kuò)張作用，這種作用可能與糖皮質(zhì)激素增加腎血管內(nèi)一氧化氮 (NO)的濃度有關(guān)［3］。它能夠降低入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈的阻力，從而增加腎小球血流量，增加腎小球?yàn)V過率，改善腎功能，從而使血漿β2－微球蛋白水平降低。

本研究對重癥心力衰竭患者短期應(yīng)用中等劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，在患者治療期間對糖皮質(zhì)激素常見的不良反應(yīng)進(jìn)行了監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折甚或骨壞死(如股骨頭無菌性壞死)、各種感染、胃十二指腸潰瘍、消化道大出血等嚴(yán)重副作用，對于患者血壓、血糖、血脂的監(jiān)測也未發(fā)現(xiàn)明顯影響。

本研究也存在許多不足之外。第一，本觀察納入病例數(shù)較少;第二，糖皮質(zhì)激素的合理劑量、持續(xù)應(yīng)用時(shí)間、長期療效和激素應(yīng)用的副作用尚待進(jìn)一步研究。今后我們將進(jìn)一步擴(kuò)大研究的樣本例數(shù)，并觀察糖皮質(zhì)激素在重癥心力衰竭患者治療中的中長期效應(yīng)及其對于患者預(yù)后的影響。

總之，本臨床研究初步表明，在重癥心力衰竭患者中，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯改善患者的心、腎功能［9］，并且見效快，不良反應(yīng)少，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證并且對患者病情進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測情況下，糖皮質(zhì)激素可能是我們輔助治療重癥心力衰竭的一個(gè)有效手段。

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