銀翹散原方改劑問題的分析及建議

楊 明， 張 婧， 宋民憲， 趙海平， 羅 云， 廖正根

(江西中醫(yī)學(xué)院現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004)

銀翹散出自《溫病條辨》，是吳瑭論治溫病所創(chuàng)第一方，用金銀花、連翹為君藥，既有辛涼透邪清熱之效，又具芳香辟穢解毒之功;臣藥有二，一是辛溫的荊芥穗、豆豉，助君藥開皮毛而逐邪;桔梗宣肺利咽，甘草清熱解毒，竹葉清上焦熱，蘆根清熱生津，皆是佐、使藥［1］。功效為辛涼解表、疏散風(fēng)邪、清熱解毒，主治溫病初起，邪襲肺衛(wèi)證，早期就有報道用銀翹散加減治療約100多例溫病范圍內(nèi)的各種疾病初期 (包括急性支氣管炎、肺炎、流感、麻疹、水痘、百日咳、腮腺炎、風(fēng)疹等)，均取得了良好效果［2-4］，目前多用于風(fēng)熱感冒、發(fā)熱頭痛、咳嗽口干、咽喉疼痛。

原方為煮散劑，若方藥對癥，服之得法，則吸收快、起效快。隨著中藥劑型改進工作的開展，目前國內(nèi)由銀翹散為處方改劑研制的中成藥品種有26個，其中單味藥提取物代替原方中藥材品種5個，添加其它中藥品種2個，藥味比例發(fā)生變化品種2個，中西藥物合用品種6個，2010版《中國藥典》收載9個品種，與銀翹散原方相同、劑型不同的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載品種14個。本研究分別就處方、功能主治、劑型設(shè)計等6個方面對銀翹散原方改劑問題進行分析、比較，對銀翹散原方究竟應(yīng)使用何種劑型進行討論，同時也希望可為其它經(jīng)典古方的現(xiàn)代化劑型改革工作提供參考。

1 處方

由表1可知，原方中使用荊芥穗為臣藥之一，而所有經(jīng)原方改劑的品種均使用荊芥替代荊芥穗。荊芥是未經(jīng)炒制的帶花序的全草，荊芥穗是未經(jīng)炒制的花穗，兩者有效部位在化學(xué)成分上有著明顯差異，除去共有成分熊果酸、反式桂皮酸、β-谷甾醇、橙皮苷和schizonepetosides B之外，荊芥中還存在大量的三萜類成分，荊芥穗中則是含有大量的黃酮類成分［5］。荊芥各部位所含揮發(fā)油量的順序為荊芥穗＞全荊芥＞荊芥梗，研究表明荊芥全草含揮發(fā)油1.3%，荊芥穗含揮發(fā)油4.1%，揮發(fā)油中主要成分為右旋薄荷酮(42.9%)、消旋薄荷酮、左旋薄荷酮 (33.9%)及少量右旋檸檬烯［6］。正是由于荊芥、荊芥穗有效部位化學(xué)成分的差別，所含揮發(fā)油總量的不同，使二者雖然在功效作用、性味、歸經(jīng)方面相同，但荊芥穗的發(fā)散之力更強［7］。

銀翹散傳統(tǒng)工藝中使用“鮮葦根湯煎”，蘆根作為原方中藥味，主要藥理作用為“生津止渴”、“取其利小便暢三焦之功，以助肺之宣降”，在銀翹散原方改劑品種中，只有銀翹片、銀翹合劑、銀翹袋泡劑沿用蘆根，其它品種處方中均缺失蘆根。銀翹解毒液品種以薄荷油、荊芥油替代原方中的薄荷、荊芥，見表1。

2 功能主治與劑型設(shè)計

我國非處方藥市場中，感冒藥近5年銷售規(guī)模翻了一番，在2009年，受H1N1病毒肆虐影響，感冒藥銷售年增長率達21.0%，已接近200億元，感冒藥銷售迄今還在不斷增長?；谥谐伤庂Y源庫Beta中檢索數(shù)據(jù) (見表2)，可知銀翹解毒片、銀翹解毒丸是目前應(yīng)用最為廣泛的銀翹散原方改劑后品種。

表1 銀翹散原方改劑品種的處方

原方散劑 比表面積較大，因而具有易分散、奏效快的特點。臨床上銀翹解毒片對治療風(fēng)熱感冒按每服4片用量，多不見療效，而用銀翹散治療感冒1 150例，2～4 d痊愈，平均治愈率為2.7 d［8］。

銀翹解毒丸 根據(jù)中醫(yī)理論，散劑和丸劑的適應(yīng)病癥不同，正如李東垣在《用藥法象》所說: “散者，散也，去急病用之，丸者緩也，不能速去病，舒緩而治也……”。丸劑進入體內(nèi)后發(fā)揮作用緩慢，適于慢型、虛弱性病證，雖然具有便于服用、攜帶等優(yōu)勢，但藥力和緩，難以速效，以原方效果最佳，用顆粒劑次之，水丸又次之，蜜丸效果最差［9］。因為蜜性甘緩，易延誤病情，蜜潤下，滋養(yǎng)補中，發(fā)揮輕宣疏散之功效，與原方針對外感病初起邪在肺衛(wèi)的治療原則相悖;蜂蜜經(jīng)煉制后黏性強，可增強丸塊可塑性，在制劑成型過程中起黏合劑、緩釋劑、矯味劑的作用，同時蜜量所占比例很高，一般是藥粉的0.8～0.9倍［10］，因此丸劑進入胃腸道后，崩解、溶化緩慢，可使藥物的體內(nèi)釋放、吸收受阻，正是病急而藥勢緩，不利于藥效的發(fā)揮。

銀翹解毒片 (普通片或薄膜衣片)、銀翹片 (糖衣片或薄膜衣片) 與蜜丸類似，片劑同樣存在著崩解緩慢的問題，包衣片比普通片劑增加了衣膜，且片芯較堅硬，崩解受限更為嚴(yán)重，非治療急病理想劑型。

3 工藝

原方散劑杵為散， “每服六錢，鮮葦根湯煎，香氣大出，即取服，勿過煮”，此時辛香氣味尚未完全逸出，解表能力最強。

根據(jù)制劑工藝要求，2010版《中國藥典》規(guī)定銀翹解毒丸工藝為金銀花、桔梗粉碎成細粉，過篩;薄荷、荊芥提取揮發(fā)油，藥渣與其余連翹等五味加水煎煮2次，每次2 h，煎液濾過后與提取揮發(fā)油后的水溶液合并，濃縮成稠膏，加入金銀花、桔梗細粉，噴加揮發(fā)油及蜂蜜而制成蜜丸。大部分藥物經(jīng)過多次長時間加熱煎煮，其辛散解表的作用必然會受到一定程度的影響，難與原方相比。其次，蜜丸中蜂蜜量大，含有大量還原糖、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)成分，在適宜的溫度和濕度下，微生物容易生長繁殖，加上制備技術(shù)不當(dāng)易吸潮，容易導(dǎo)致丸劑發(fā)霉變質(zhì)。通常采用合坨滅菌法進行滅菌，該方法雖然滅菌效果好［11］，但高溫條件下 (100～105℃)保溫30 min容易造成薄荷、荊芥的揮發(fā)油類有效成分損失，影響治療效果。

與蜜丸類似，片劑同樣存在著崩解緩慢的問題，并且制備工藝涉及長時間提取加熱過程，導(dǎo)致有效成分損失。

銀翹解毒膠囊處方及提取工藝與片劑相同。由于包裹在膠囊殼內(nèi)，同樣存在藥物釋放緩慢的問題。銀翹解毒軟膠囊雖然在制備工藝上對金銀花進行醇提、合并藥液進行濃縮，然而其崩解時限標(biāo)準(zhǔn)比硬膠囊延長了一倍。

由上述可知，將原方散劑改為丸劑、片劑、膠囊劑，不僅使藥物釋放速度受限，藥勢由急變緩，并且由于制備過程中的長時間加熱，使有效成分損失，對于風(fēng)熱感冒，很難達到原方的治療效果。

4 用法用量

由表2可以看出，銀翹解毒片、丸、 (軟)膠囊、銀翹顆粒、銀翹合劑與原方相比，每次用量明顯降低，如果以每日3次服用計算，相差的倍數(shù)更大。以銀翹解毒片為例，每次服用生藥量不足原方生藥量的25%，若每日服用3次，每日服用生藥量僅為銀翹散的23.9%。目前銀翹散中有效成分尚未明確，但生藥量用量越少，有效成分含有量也越低，因此由于銀翹解毒片、丸一次服用劑量小，很難達到有效濃度，并且日服用次數(shù)比原方少1～2次，難以維持治療窗的血藥濃度，容易引發(fā)不良反應(yīng)。銀翹解毒顆粒雖然保持了湯劑、散劑用藥作用迅速、吸收快的特點［1］，但仍存在服用劑量不足的問題。

表2 銀翹散與原處方改劑后品種的服用量比較

5 患者順應(yīng)性

銀翹解毒丸每丸質(zhì)量9 g，服用時需自行捏成小丸，用水送服，患者順應(yīng)性差，并且說明書中未標(biāo)明具體用法，因為藥丸的形狀或形狀容易造成服食方法不當(dāng)?shù)难屎矶氯舷⒌炔缓侠砦ｋU，尤其針對兒童、老人及吞咽有困難的患者，2007年成都市就發(fā)生過我國首例因大蜜丸服食不當(dāng)造成患者窒息死亡的案例。

6 臨床療效

經(jīng)大量文獻檢索發(fā)現(xiàn)銀翹片、銀翹顆粒、銀翹解毒顆粒、銀翹解毒膠囊、銀翹解毒軟膠囊、銀翹解毒合劑、銀翹解毒液共7個中成藥沒有臨床報道。

在上述品種中，銀翹合劑、銀翹袋泡劑2個品種吸收較快，符合“去急病用之”的宗旨。目前國內(nèi)具有藥品批準(zhǔn)文號的生產(chǎn)廠家分別為9個、2個。研究表明對原方劑量進行折合后，銀翹合劑對于咳嗽、口干、發(fā)熱等感冒癥狀具有優(yōu)良療效［12］。銀翹袋泡劑具有原煮散劑的特色，藥物成分溶于水后易被人體吸收而迅速發(fā)揮藥效，又不使用其他輔料，相同質(zhì)量下單位袋泡劑含有藥物量比丸劑、片劑多，提高了藥物劑量，同時解決了攜帶、服用不便的問題。臨床應(yīng)用治療風(fēng)熱表證30例，結(jié)果表明總有效率達96.6%，對臨床主要癥狀有較高緩解率，解除發(fā)熱、頭痛癥狀速度快［13］，雙黃連粉針靜脈點滴合銀翹袋泡劑治療外感高熱癥86例，臨床觀察治療組總有效率為95.34%［14］，是較為理想的新劑型，臨床推廣前景廣闊。

銀翹解毒片口服治療急性上呼吸道感染患者96例［15］，并有報道口服銀翹解毒片致過敏性休克1例［16］。銀翹解毒丸臨床應(yīng)用對濕熱型胃炎有較好的療效，共治濕熱型胃炎43 例［17］、痤瘡162 例［18］，過敏性反應(yīng) 1 例［19］。銀翹解毒片、銀翹解毒丸所致過敏發(fā)應(yīng)機理未有文獻報道，推測為患者本身的過敏體質(zhì)造成。

7 建議和討論

現(xiàn)代生物藥劑學(xué)研究表明，藥物的劑型作為一種給藥方式，與藥物療效的高低有著密切關(guān)系，劑型不當(dāng)就不能達到理想的治療效果。銀翹散作為治療溫病的代表性組方，臨床應(yīng)用廣泛，尋找一個理想的劑型為其服務(wù)，意義重大。結(jié)合上述內(nèi)容，現(xiàn)就銀翹散劑型改進工作提出幾點建議:

7.1 對于藥味缺失或選用提取物代替原藥材的品種，應(yīng)開展相關(guān)藥理學(xué)研究，在功效、主治方面提出針對自身處方特點提出正確的描述。

7.2 銀翹解毒丸、銀翹片藥勢緩，可用于外感風(fēng)熱輕癥、急性咽炎等。

7.3 銀翹解毒丸可適當(dāng)改進，以原方意圖為指導(dǎo)，對癥治療，制成速效丸劑，發(fā)揮速釋作用。

7.4 劑型的分析比較表明，該方應(yīng)以散劑、合劑、袋泡劑為佳，在提高藥物釋放、促進人體吸收的同時提高患者的順應(yīng)性。

7.5 針對銀翹散散劑原方，可通過大量文獻資料，對銀翹散原方進行溯源，在方源辨識的基礎(chǔ)上，分別從方劑組成、服用方法及防治學(xué)說源頭入手，揭示銀翹散“理-法-方-藥”、“質(zhì)-工-劑-效”的科學(xué)內(nèi)涵。對銀翹散的方源辨識及分析，一方面有利于銀翹散原方的開發(fā)應(yīng)用，另一方面對于銀翹散原方的品種改劑具有指導(dǎo)意義。

7.6 合劑應(yīng)考慮矯味問題，注重保持藥物原有氣味。在對各藥味提取加工的過程中，對含揮發(fā)油的量及質(zhì)量進行檢測，通過長期、加速穩(wěn)定性試驗，對合劑的穩(wěn)定性進行考察，解決合劑在貯存過程中質(zhì)量下降的問題。

7.7 袋泡劑含藥量大，使用方便，結(jié)合了散劑及湯劑的特點，應(yīng)積極研制、加以推廣，利用符合“溫病初起”特點的動物模型對該劑型的等量性、等效性展開相關(guān)研究，對袋泡劑的生物學(xué)效應(yīng)進行評價。

7.8 應(yīng)用超聲粉碎、超低溫粉碎等現(xiàn)代超細微加工技術(shù)，提高原生藥材粉碎程度，使顆粒中心粒徑達到5～10 μm以下，使大部分藥材的細胞破壁率高于95%，口服后可不經(jīng)細胞壁 (膜)擴散過程，而直接釋放、溶解在胃腸道中，迅速發(fā)揮藥效。超低溫粉碎技術(shù)使藥材在粉碎過程中不產(chǎn)生局部過熱現(xiàn)象，可最大程度地保留原生藥材中的有效生物活性物質(zhì)，提高藥效［11］。

7.9 藥物提取技術(shù)現(xiàn)代化。中藥材有效成分的提取、分離、純化是中藥制劑現(xiàn)代化的關(guān)鍵所在，為中藥制劑提供物質(zhì)基礎(chǔ)，決定成本的高低、制劑的種類、安全性及有效性。部分傳統(tǒng)固體劑型體積過大，服用劑量過高，應(yīng)降低原藥材中有害成分可能帶來的毒副作用，減少原藥材中無效成分的量，減少給藥量或者增加藥品規(guī)格，故應(yīng)采用現(xiàn)代化提取分離技術(shù)，對藥材進行有效成分的分離或濃縮，盡可能獲取有效成分，減少服用劑量并增強療效。

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