參麥注射液治療擴張型心肌病療效與安全性的系統(tǒng)評價

劉軍剛

(甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅蘭州730050)

擴張型心肌病 (dilated cardiomyopathy，DCM)以左心室、右心室或雙側(cè)心室腔擴大和心臟收縮功能障礙為特征，常伴心力衰竭和心律失常，病死率較高。治療目標(biāo)是控制心衰和心律失常，緩解心肌免疫損傷，提高患者生存率和生存質(zhì)量。目前治療藥物包括治療心衰的藥物β受體阻滯劑 (β-Bloker)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑 (ARB)、利尿藥、正性肌力藥物，有栓塞風(fēng)險者使用抗栓藥，改善心肌代謝和心肌保護治療的藥物輔酶Q10、維生素C、曲美他嗪等和中醫(yī)藥治療［1］。

參麥注射液組方源于《千金要方》之生脈散，是生脈散衍變方，主要成分為紅參、麥冬，有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈功效。臨床廣泛用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥等;也用于治療腦梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、2型糖尿病、難治性心力衰竭等心腦血管疾?。?］。在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，參麥注射液現(xiàn)常用于擴張型心肌病的治療，但臨床效果尚缺乏系統(tǒng)性評價研究。本研究全面收集參麥注射液治療擴張型心肌病的臨床研究并進行系統(tǒng)分析，評價參麥注射液在治療擴張型心肌病的有效性和安全性［3］。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 全面檢索公開發(fā)表的參麥注射液隨機對照臨床研究 (RCTs)，研究對象符合1995年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)會工作組(WHO/ISFC)關(guān)于 (擴心病)心臟病的定義 (對于左心室或雙心室擴大和心室收縮功能受損為特征的病人可以診斷為擴張型心肌病)，并且NYHA心功能分級在Ⅱ～Ⅳ級的臨床病例;干預(yù)措施為常規(guī)西醫(yī)治療 (包括控制誘因、休息、限鹽、強心、利尿、β-Bloker、ACEI或ARB、抗心律失常等治療)基礎(chǔ)上加用參麥注射液與單純西醫(yī)治療比較，療程14～15 d。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 以非心肌病原因 (如甲亢、貧血、慢性左心衰等)引起的NYHA心功能分級在Ⅱ～Ⅳ級的臨床病例為主要對象的臨床研究文獻，個案報道，動物實驗和機制研究，綜述等文獻。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 采用下列一項或多項療效判定指標(biāo)的研究均被納入:(1)臨床綜合療效 (標(biāo)準(zhǔn):顯效:心功能改善Ⅱ級，主要癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn);有效:心功能改善Ⅰ級，其主要癥狀和體征有所好轉(zhuǎn);無效:心功能無改善、加重或死亡);(2)血流動力學(xué)改變;(3)心臟彩色多普勒超聲心動圖檢查;(4)心電圖變化;(5)血壓、心率變化;(6)不良反應(yīng)等。

1.2 文獻檢索和資料提取及評價 計算機檢索Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (1994—2011年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫 (1978—2009年)、萬方電子期刊數(shù)據(jù)庫 (1982—2011年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 (1989—2011年)文獻數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索。中文以“參麥注射液”與“擴張型心肌病”，英文以“shenmai injection”and“dilated cardiomyopathy”為主題詞、關(guān)鍵詞或摘要進行檢索。

由評價員獨立檢索文獻，并對題目及摘要符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行全文檢索及評價，不能確定時通過請教專家決定。制定“文獻信息提取表”，由作者提取并錄入有關(guān)資料，然后核對。資料提取內(nèi)容包括文獻信息、研究類型、患者情況、治療措施、監(jiān)測指標(biāo)和結(jié)果等。根據(jù) Cochrane Reviewer’s Handbook5.0.2 和吳泰相等［4］描述的RCT質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)和方法，分別按分配序列的產(chǎn)生、隱蔽分組、盲法、失訪和意向性分析的情況評估每個RCT的質(zhì)量，將每項分為充分 (A)、不能確定(B)、不充分 (C)3個等級。

1.3 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 4.2.2軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用相對危險度 (RR)，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差 (SMD)，兩者均以95%CI表示。采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為α=0.05。無臨床異質(zhì)性測量結(jié)果采用固定效應(yīng)模型 (P＞0.1或I2＜50%);若異質(zhì)性明顯，查找原因，去除對研究影響較大的研究后進行比較;若不能找出原因，則采用隨機效應(yīng)模型或描述性分析，檢驗結(jié)果在森林圖中列出。發(fā)表偏倚用倒漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按檢索策略共檢出相關(guān)文獻125篇，均為中文文獻。閱讀文題及摘要后排除重復(fù)文獻及符合排除標(biāo)準(zhǔn)文獻86篇;進一步閱讀剩余37篇文獻全文，排除自身前后對比文獻1篇、個案報道文獻1篇、動物實驗和機制研究文獻2篇、綜述1篇、題目與文章不符文獻6篇，用藥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻17篇，共排除28篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻9篇［5-13］。

2.2 納入研究的一般情況

2.2.1 患者情況 9篇文獻的研究中共納入688例患者，其中男性占62.06%(427/688)，女性占37.94%(261/688);年齡19～78歲，其中1篇文獻［8］未提及;病程3個月 ～16年，其中5篇文獻［5-6，9-10，12］未提及;納入患者 NYHA 心功能分級均為Ⅱ～Ⅳ級，其中NYHA心功能Ⅱ級18例(2.62%)，Ⅲ級 92例 (13.37%)，Ⅳ級 56例(8.14%)，2 篇文獻［5，11］未提及 NYHA 分級基線水平，4 篇文獻提及但未詳細說明［6，8-9，12］(見表 1)。

表1 納入各研究的患者基本情況［5-13］Tab.1 Cases fundamental situation of included studies［5-13］

2.2.2 干預(yù)措施 9篇文獻的治療組均在各自對照組基礎(chǔ)上加用參麥注射液作為中醫(yī)藥干預(yù)手段，采用華西醫(yī)科大學(xué)制藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品有1篇［5］，采用正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的產(chǎn)品有1篇［7］，其余7篇［6，8-13］未提及生產(chǎn)廠家。用法用量多為30～60 mL，靜脈滴注，每日1次;療程為14～15 d，1篇文獻［10］未提及療程 (見表2)。

表2 納入各研究的干預(yù)措施及監(jiān)測指標(biāo)［5-13］Tab.2 Intervention measures and monitoring indexes of included studies［5-13］

續(xù)表2

2.2.3 結(jié)局指標(biāo) 9篇文獻均采用了臨床綜合療效為指標(biāo)，心功能改善情況的指標(biāo)多數(shù)采用每搏輸出量 (SV)、每分鐘心排血量 (CO)、心臟排血指數(shù)(CI)、左室射血分數(shù) (LVEF)等，考慮到各指標(biāo)的臨床意義不同，本系統(tǒng)評價選擇LVEF評價文獻6篇［6-11］(見表2)，其他指標(biāo)將采用描述性分析。

2.3 文獻質(zhì)量評價 納入各研究的質(zhì)量均為C級，8篇文獻均提及使用隨機方法，但未描述具體隨機方法，1篇未提及隨機方法;9篇文獻均未提及分配隱藏、盲法、失訪與意向治療分析;8篇描述研究人群的基線水平相似，其中1篇未提及。(見表3)。

表3 納入各研究的質(zhì)量評價［5-13］Tab.3 Quality evaluation of included studies［5-13］

2.4 療效評價

2.4.1 臨床綜合療效 所納入的9篇文獻研究均對臨床綜合療效進行了評價，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P=0.58，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析顯示，參麥組治療擴張型心肌病的臨床總有效率 (有效數(shù)+顯效數(shù)/總?cè)藬?shù))高于對照組。結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義 ［RR=1.23，95%CI(1.13，1.33)，P＜0.000 01］(見圖1)。提示參麥注射液可改善擴張型心肌病患者的臨床癥狀，提高臨床綜合療效。該評價指標(biāo)倒漏斗圖形(見圖2)顯示左右不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚，這可能與陰性結(jié)果的文章不宜發(fā)表、納入的文獻研究方法質(zhì)量低下有關(guān)。

2.4.2 LVEF值改善狀況 有6篇文獻研究對LVEF指標(biāo)進行了評價，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.000 01，I2=83.8%)，去除對研究影響較大的文獻后不能消除異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;考慮操作者測量LVEF時采用目測估量，估量差異較大，故采用SMD衡量LVEF。分析顯示，參麥組在改善擴張型心肌病患者LVEF方面明顯優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=1.37，95%CI(0.77，1.98)，P＜0.000 01］(見圖3)。提示參麥注射液可增加心臟的射血功能。

2.4.3 對心電圖的影響 有1篇文獻研究［5］評價了參麥注射液對24 h動態(tài)心電圖心律失常 (室性早搏)改善的療效，結(jié)果顯示參麥組對改善心律失常的療效優(yōu)于對照組 (P＜0.05)。另一篇文獻［12］研究了心電圖胸導(dǎo)ST下移之和 (ΣST)，結(jié)果顯示參麥組ΣST為 (0.45±0.13)mV;對照組為 (0.56±0.18)mV。兩組經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異 (P＜0.05)。

圖1 參麥注射液治療擴張型心肌病的臨床綜合療效評價Fig.1 Meta-analysis of Shenmai Injection on general clinical curative effect of DCM

圖2 臨床綜合療效指標(biāo)的9個研究倒漏斗Fig.2 Funnel plot of general clinical curative effect in the 9 studies

2.4.4 對SV、CO、CL的影響 有3篇文獻研究［8，10-11］分別研究了參麥注射液對擴張型心肌病患者心臟SV、CO的影響，其中1篇文獻研究［8］還評價了對CL的影響。結(jié)果顯示參麥組與對照組比較，SV、CO、CL明顯增加 (P＜0.01、P＜0.05)。

2.4.5 不良反應(yīng) 9篇被納入的文獻中，僅有3篇文獻［7-9］提及不良反應(yīng)，并且參麥組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)和毒副作用。其余6篇文獻［5-6，10-13］未提及安全性和不良反應(yīng)。

圖3 參麥注射液對擴張型心肌病患者LVEF的改善情況評價Fig.3 Meta-analysis of Shenmai Injection on ameliorating LVEF of DCM patients

3 討論

大和LVEF明顯降低、頑固性心力衰竭合并心律失常等。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為擴張型心肌病屬中醫(yī)心悸、怔仲、喘證、浮腫范疇，辨證分型多屬心陽不振或陽虛水泛。

參麥注射液由紅參和麥冬通過一定比例配伍提取的有效部位，其中紅參藥性甘、微苦，溫。具有大補元氣，復(fù)脈固脫，益氣攝血之功效;麥冬藥性甘、微苦、微寒，具有養(yǎng)陰生津、潤肺清心之功效［14］。據(jù)報道［15］，麥冬還有利水消腫之功效。現(xiàn)代臨床與藥理研究表明:紅參有增強心肌收縮力、降低周圍血管阻力及心肌耗氧量的作用，而且有清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而保護心肌的作用，并且在改善心功能方面與地高辛有協(xié)同作用［16］;紅參中的有效成分人參皂苷Rg1共同作用于T細胞和腹腔巨噬細胞 (Mφ)而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用［17］。麥冬有保護內(nèi)皮細胞的作用，并同時抑制平滑肌細胞的增殖、抗心律失常;免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、抗血栓及血液流變學(xué)改變等方面的作用［18］。參麥注射液能明顯降低擴張型心肌病患者血清細胞間黏附分子1(slCAM-1)，具有抗黏附作用，能夠抑制血管壁炎癥、保護血管內(nèi)皮細胞［19］;還能明顯升高紅細胞C3b受體花環(huán)率 (RBC-C3bRR)、T細胞亞群 (CD4、CD8及CD3)細胞陽性率，顯著降低免疫復(fù)合物花環(huán)率 (RBC-ICR)及CD4/CD8比值［20］。

因而參麥注射液可保護心肌細胞，增強心肌收縮力，調(diào)節(jié)機體免疫功能，減輕水腫癥狀，改善血液流變學(xué)特性，預(yù)防血栓形成，抑制炎癥進展等，與西藥聯(lián)用治療擴張型心肌病，可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強西藥的療效，減少西藥的不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用推廣;在安全性評價方面，由于納入本系統(tǒng)評價的9篇文獻研究均未詳述兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況，考慮到納入研究的文獻質(zhì)量較低，且存在發(fā)表性偏倚，因此，本系統(tǒng)評價對參麥注射液的安全性結(jié)果暫不予定論。為進一步證實參麥注射液在治療擴張型心肌病上的臨床療效和安全性，尚需進行嚴格的、多中心隨機雙盲對照研究加以證實。

［1］王吉耀，廖二元，黃從新，等.內(nèi)科學(xué)［M］.2版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:347-350.

［2］徐成恒.參麥注射液的臨床應(yīng)用進展［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2011，32(6):839-840.

［3］侯雅竹，毛靜遠，王賢良，等.參麥注射液治療心力衰竭療效與安全性的系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010，10(8):939-945.

［4］吳泰相，劉關(guān)鍵.隱蔽分組(分配隱藏)和盲法的概念、實施與報告［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7(3):222-225.

［5］汪 玲，戴小華，顧健霞.參麥注射液對擴張型心肌病心力衰竭的影響［J］.安徽中醫(yī)臨床雜志，2002，14(4):151-152.

［6］王寧馨，高 雪.參麥注射液在治療擴張型心肌病心力衰竭中療效觀察［J］.實用醫(yī)技雜志，2006，13(8):1293.

［7］李世光，張啟高.參麥注射液治療擴張型心肌病合并左心功能不全臨床觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2002，6(2):27.

［8］方利華.參麥注射液治療擴張型心肌病心力衰竭療效觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2009，12:14.

［9］李興國.參麥注射液治療擴張性心肌病17例臨床分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2008，6(18):77-79.

［10］林瑞芳，胡 鳳.參麥注射液聯(lián)合美托洛爾治療擴張型心肌?。跩］.中國實用醫(yī)刊，2008，35(10):31-32.

［11］胡鳳梅，卜法芹.參麥注射液與卡維地洛聯(lián)用對擴張型心肌病的療效［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2010，31(17):79-83.

［12］曹 艷，高志有.參麥注射液治療擴張型心肌病111療效觀察［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2011，40(1):119.

［13］汪芳松.參麥注射液治療擴張型心肌病療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，8(9):1460-1461.

［14］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:143-145.

［15］丁元慶.麥冬治療水病的古今應(yīng)用與機理探討［J］.中國中藥雜志，2000，25(9):568-570.

［16］丁大植，沈鐵寬，崔銀澤，等.紅參對充血性心力衰竭的療效及其作用機理的研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1995，15(6):325-327.

［17］王 毅，蔣 艷，王本祥，等.人參皂苷Rg1及其腸內(nèi)菌代謝產(chǎn)物Rh1對小鼠免疫細胞功能的影響［J］.藥學(xué)學(xué)報，2002，37(12):927-929.

［18］蔣鳳榮，張 旭，范 俊，等.麥冬藥理作用研究進展［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2006，24(2):236-237.

［19］薛憲駿，馬 賓，王明霞，等.參麥注射液對擴張型心肌病sICAM-1水平的影響［J］.西部醫(yī)學(xué)，2009，21(7):1127-1129.

［20］馬 賓，牛小麟，王明霞，等.參麥注射液對擴張型心肌病患者免疫功能的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25(4):320-322.