FOLFOX方案治療局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床觀察

王 健

(常熟市第五人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 常熟 215500)

胃癌是常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)排名第四，全球每年約有93.3萬新發(fā)病例，同時約有70萬人死于胃癌[1]。相當一部分胃癌患者就診時已屬晚期，化療是治療晚期胃癌最重要的治療方法[2]。臨床上用于晚期胃癌化療的方案較多，我科于2007年8月至2009年7月采用FOLFOX方案治療23例局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌，分析其近期療效及相關(guān)毒副反應(yīng)，結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 23例局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌，年齡35～72歲，中位年齡51歲，男13例，女10例，其中局部進展期胃癌8例，轉(zhuǎn)移性胃癌15例；低分化腺癌19例，印戒細胞癌4例；一線治療10例，二線治療13例。所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)證實，都有可測量病灶，能夠客觀評價療效，預(yù)期生存期＞3個月，KPS評分＞60分，各重要臟器功能基本正常。

1.2 治療方法 采用FOLFOX方案化療：奧沙利鉑(L-OHP)85 mg/m2靜滴2 h第1天，亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2靜滴2 h第1天，5-Fu 400 mg/m2靜推緊隨亞葉酸鈣后第1天，5-Fu 1500 mg/m2微泵持續(xù)靜滴46 h。每2周為1個周期，連用4個周期評價療效。

1.3 評價療效標準 療效按照RECIST標準[3]進行評價。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，CR+PR為總有效率。毒性按WHO統(tǒng)一標準分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，生存分析采用Kaplan-Meier方法。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全組患者共完成141個周期，平均每例患者6.13個周期。23例中CR1例，PR 8例，SD 10例，PD 4例，有效率為39.1%。中位TTP為5.4個月，中位生存期為10.6個月，生存曲線見圖1。初治患者有效率為50.0%(5/10)，復(fù)治患者有效率為30.8%(4/13)，見表1。

表1 初治和復(fù)治患者臨床療效評價[例(%)]

2.2 毒副反應(yīng) 全組毒副反應(yīng)以骨髓抑制、消化道反應(yīng)及感覺神經(jīng)毒性為主。但大多反應(yīng)較輕，除一例出現(xiàn)Ⅳ度白細胞減少，其余患者未有Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生。無治療相關(guān)死亡，見表2。

圖1 23例局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存曲線

表2 FOLFOX方案治療局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌毒副反應(yīng)[例(%)]

3 討 論

FOLFOX方案中包含奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣三種藥物。奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，以DNA為靶作用部位，阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，血液學(xué)毒性較輕，周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，但可逆，并且與DDP無交叉耐藥性。氟尿嘧啶是經(jīng)典化療藥物之一，抗瘤譜廣，進入人體，使胸苷酸合成酶失活，不能合成脫氧胸苷酸，也就不能合成DNA[4]。亞葉酸鈣是氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)劑，與氟尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的作用。FOLFOX方案首先被應(yīng)用于腸癌的治療。de Gramont等[5]報道了FOLFOX方案治療晚期腸癌，較原先的5-Fu/LV方案明顯提高了緩解率(51%：22%，P＝0.0001)和延長了無進展生存期(9個月：6.2個月，P＝0.0003)。

目前，奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu/LV作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性腸癌已被廣泛接受[6]。胃癌的化療卻沒有所謂的“金標準”。胃癌對化療藥物原發(fā)耐藥天然抗藥多，且易獲得抗藥或耐藥(MDR)。臨床上加大劑量用藥未必增效[7]。Wagner等[8]已經(jīng)證實晚期胃癌接受聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，與單純最佳支持治療相比更有明顯的生存優(yōu)勢。2～3種藥物聯(lián)合最為合適，已達成共識。REAL-2試驗證明在治療晚期胃癌時，奧沙利鉑療效不遜于順鉑[9]。Louvet等[10]報道每兩周重復(fù)一次的奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與亞葉酸鈣方案治療晚期胃癌，總有效率41%，并有兩例完全緩解。嚴冬等[11]也曾報道類似方案治療晚期胃癌，有效率為43.8%。亦有學(xué)者[12]認為FOLFOX4方案治療晚期胃癌療效肯定，不良反應(yīng)較輕，可作為一線方案或DF、ECF化療失敗后二線方案。

本組共有23例局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者采用FOLFOX方案化療。使用藥物的順序參照mFOLFOX6。因胃癌患者身體總體條件不如腸癌患者，因此持續(xù)泵入的氟尿嘧啶總量由標準mFOLFOX6方案的2400 mg/m2減少為1500 mg/m2。本研究總有效率為39.1%，與國內(nèi)外報道相接近。一般認為，初治患者的癌細胞耐藥性不強，對化療藥物相對敏感，治療效果較好；復(fù)治患者因多耐藥基因表達增強，導(dǎo)致藥物敏感性較差，治療效果相對較差。分層分析本組患者療效，初治患者有效率為50.0%(5/10)，復(fù)治患者有效率為30.8%(4/13)，兩組療效比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與國內(nèi)付明明等[13]研究結(jié)果不同，其中原因可能與本組患者例數(shù)較少有關(guān)。現(xiàn)在已有學(xué)者研究將FOLFOX方案用于晚期胃癌的新輔助化療，給原本無法手術(shù)切除的胃癌患者提供手術(shù)機會，并取得較為滿意的結(jié)果[14]。本組患者雖療效較好，但因具體病情及患者意愿等原因，無一例再次接受手術(shù)治療，實屬遺憾。

FOLFOX方案不良反應(yīng)輕微，這在大腸癌的臨床試驗中得到驗證。但胃癌患者一般情況及化療耐受性均不及腸癌患者[15]，化療毒副反應(yīng)對患者的影響值得重視。本項研究患者主要不良反應(yīng)有白細胞減少、惡心嘔吐，程度均較輕，分別予以重組人粒細胞集落刺激因子、5-羥色胺受體阻滯劑處理后可恢復(fù)。奧沙利鉑所致感覺神經(jīng)毒性發(fā)生比例較高，主要表現(xiàn)為手足麻木、冷刺激后有觸電樣感覺。此項副反應(yīng)為可逆，囑患者注意防寒保暖，均能忍受。未有喉痙攣、呼吸困難的情況發(fā)生。其他副反應(yīng)如貧血、血小板減少等大都為Ⅰ～Ⅱ度，對癥處理后一般不影響化療。本組23例患者均采用PICC置管或頸靜脈置管，這樣避免藥物滲出、化療藥物所致靜脈炎等不良反應(yīng)。

本研究表明FOLFOX方案治療晚期胃癌療效肯定，副反應(yīng)較輕，患者耐受性好，值得臨床進一步推廣。

[1]Kamangar F,Dores GM,Anderson WF.Patterns of cancer incidence,mortality,and prevalence across five continents:defining prioritiesto reduce cancer disparitiesin different geographic regions of theworld[J].JClin Oncol,2006,24(14):2137-2150

[2]儲大同.當代腫瘤內(nèi)科治療方案評價[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2004:100.

[3]Tsuchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors(RECIST):New guidelines[J].Med Pediatr Oncol,2001,37:1-3.

[4]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:265,395-397.

[5]de Gramont A,Figer A,Seymour M,et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].JClin Oncol,2000,18:2938-2947.

[6]吳孟超,廖美琳,陸嘉德.常見惡性腫瘤治療進展[M].上海:上海科技教育出版社,2007:443.

[7]尹必儉,劉德林,陸建偉,等.不同化療方案治療晚期胃癌的療效觀察[J].中國老年保健醫(yī)學(xué),2009,7(4):36-38.

[8]Wagner AD,Grothe W,BeHl S,et al.Chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Cochrane Database Syst Rev,2005,DOI:10.1002/14651858.CD004064.pub3.

[9]Cunningham D,Starling N,Rao S,et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer[J].N Engl J Med.2008,358:36-46.

[10]Louvet C,Andre T,Tigaud JM,et a1.PhaseⅡstudy of oxaliplatin,fluorouracil,and folinic acid in locally advanced or metastatic grastric cancer patients[J].JClin Oncol,2002,20:4543-4548.

[11]嚴 冬,戴 紅.FOLFOX方案治療局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌[J].中華腫瘤雜志,2009,31(3):217-219.

[12]de Vita F,Orditura M,Matano E,et al.A phase IIstudy of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients[J].Br JCancer,2005,92(9):1644-1649.

[13]付明明,王 瑩,劉靜毅,等.FOLFOX4方案治療晚期胃癌的臨床療效[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010,18(7):1372-1374.

[14]趙 林,李孝遠,白春梅,等.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、四氫葉酸輔助治療局部晚期胃癌[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,88(18):1264-1266.

[15]劉宏斌,盛賢能,韓曉鵬,等.觀察FOLFOX新輔助化療方案治療不能切除的進展期胃癌的療效[J].國際外科學(xué)雜志,2010,37(3):174-176.