MTA1在腫瘤中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃春蓓，胡國(guó)華 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，重慶 400016）

MTA1在腫瘤中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

Research progress in the mechanism of MTA1 in tumor

黃春蓓，胡國(guó)華 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，重慶 400016）

腫瘤;MTA1;淋巴管生成

腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，是眾多基因產(chǎn)物的激活或抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞獲得侵襲能力、從原處脫落，進(jìn)入血液或淋巴，在遠(yuǎn)處種植、形成血管并生長(zhǎng)。腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1蛋白（metastasis associated 1，MTA1）與許多惡性腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文就近年來(lái)對(duì)其在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 MTA1的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

MTA家族是核小體重塑及組蛋白脫乙酰基酶復(fù)合物的重要組成部分，它包括 MTA1、MTA2、MTA3、MTA1s、MTA1-ZG29p、MTA3L。MTA1s是MTA1自然的變異體，它缺乏MTA家族所具備的C末端，MTAZG29p與MTA1相比缺損了N末端，是由mta1最后7個(gè)外顯子所編碼，其主要與淀粉酶相互作用并參與胰腺外分泌［1］。SH3結(jié)合域參與信號(hào)傳導(dǎo)通路中蛋白間相互作用的調(diào)控，并參與調(diào)控細(xì)胞骨架成份蛋白，提示MTA1蛋白可能參與調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)通路及細(xì)胞骨架成份蛋白［2］。此外，人MTA1蛋白還含有一鋅指DNA結(jié)合域、一亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域和許多SPXX域，這些結(jié)構(gòu)常見于基因調(diào)節(jié)蛋白和DNA結(jié)合蛋白中［3］。在MTA1氨基酸殘基末端，有2個(gè)高酸性區(qū)域，這些負(fù)電荷區(qū)域是許多轉(zhuǎn)錄因子酸性轉(zhuǎn)錄激活域的特征。在MTA1蛋白分子中還有一些蛋白與蛋白、蛋白與DNA相互作用的結(jié)構(gòu)域，如BAH結(jié)構(gòu)域（bromo-adjacent homology domain）、SANT 結(jié)構(gòu)域（SWI3，ADA2，N-CoR and TFIIIB DNA-binding domain）、GATA樣鋅指模體這些結(jié)構(gòu)可能有助于惡性腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移［1］。

2 MTA1與腫瘤關(guān)系

MTA1在多種腫瘤中均有高表達(dá)，在腫瘤形成及侵襲過(guò)程中，增強(qiáng)某些促腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移因子表達(dá)，下調(diào)某些抑制腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移因子的轉(zhuǎn)錄，使其在腫瘤形成、侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤上皮間質(zhì)化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。MTA蛋白主要通過(guò)組成NuRD、HDAC復(fù)合物發(fā)揮作用。NuRD復(fù)合物是一種具有染色質(zhì)重構(gòu)與組蛋白去乙?；钚缘亩鄟唵挝粡?fù)合物。松散的組蛋白與基因組DNA的結(jié)合促進(jìn)基因的復(fù)制，乙?；鹬泻徒M蛋白中的陽(yáng)離子，減少基因組DNA與組蛋白結(jié)合抑制基因的復(fù)制。ATP依賴的NuRD的乙?；c去乙?；砹税私Y(jié)構(gòu)與功能調(diào)整的一般機(jī)制［3］。HDAC可以和P53蛋白發(fā)生特異性相互作用，其表達(dá)可以降低乙?；疨53的穩(wěn)定性，脫乙酰基P53誘導(dǎo)其通過(guò)MDM2降解，使得依賴P53的轉(zhuǎn)錄水平下降，從而阻止或減少P53誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制及凋亡。

Rao等［4］發(fā)現(xiàn)Siha細(xì)胞株所表達(dá)的MTA1蛋白明顯高于HeLa細(xì)胞株，且與這兩株細(xì)胞的遷移及侵襲能力呈正比，用mta1-siRNA轉(zhuǎn)染Siha細(xì)胞株減少M(fèi)TA1蛋白表達(dá)后，癌細(xì)胞的遷移、侵襲、粘附能力也明顯下降，而細(xì)胞的凋亡、增殖及細(xì)胞周期未受到影響。他們發(fā)現(xiàn)，mta1-siRNA轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞中的P53蛋白表達(dá)明顯增多，β-catenin蛋白表達(dá)明顯減少。β-catenin在細(xì)胞內(nèi)有E-cadherin/β-catenin復(fù)合物與游離β-catenin兩種存在形式，其粘附功能主要是與E-cadherin的C末端直接作用，將其連接到細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白上，形成細(xì)胞間穩(wěn)定連接。他們認(rèn)為MTA1使β-catenin表達(dá)增加，而E-cadherin表達(dá)并未相應(yīng)增加，因此不能加強(qiáng)細(xì)胞－細(xì)胞間的同質(zhì)連接，使細(xì)胞更易脫離原發(fā)部位，增加腫瘤細(xì)胞異質(zhì)間粘附機(jī)會(huì)［5］。

MTA1在卵巢癌中的表達(dá)與卵巢癌患者的腫瘤分期呈正相關(guān)，與腫瘤分化分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。將MTA1過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞進(jìn)行克隆得到OVCAR-3細(xì)胞株，在此細(xì)胞株中，MTA1過(guò)表達(dá)對(duì)細(xì)胞增殖無(wú)影響，但促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不依賴支持物生長(zhǎng)，同時(shí)MTA1過(guò)表達(dá)減少E-鈣粘蛋白和MTA3蛋白表達(dá)，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子SNAIL、SLUG表達(dá)，在體外 MTA1減少 ERβ表達(dá)，但在體內(nèi)MTA1和ERβ表達(dá)是一致的，提示在體內(nèi)MTA1與ERβ的調(diào)節(jié)還存在其他調(diào)節(jié)通路，同時(shí)在體外MTA1可上調(diào)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)癌基因CXCL1，從而促進(jìn)腫瘤組織中血管生成，為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供條件［6］。在表達(dá)MTA1的轉(zhuǎn)基因鼠中，乳腺上皮細(xì)胞增殖過(guò)快、過(guò)早分化、衰老延遲。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乳腺上皮細(xì)胞中mta1基因過(guò)表達(dá)引起激素受體（PR）的兩種亞型（PR-A和PR-B）比率失衡，PR-B減少，PR-A增加，且PR-A的靶基因bclxl和cyclinD1的表達(dá)也相應(yīng)增加。Bcl-xl蛋白可抑制細(xì)胞凋亡，CyclinD1為G1周期素，其異常表達(dá)會(huì)促使細(xì)胞通過(guò)G1期，使細(xì)胞無(wú)限增殖，其與人類腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切［7］。

在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)的mta1基因可能通過(guò)合成MTA1-CAK（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶激活激酶）復(fù)合物的HDAC，而抑制CAK誘導(dǎo)雌激素受體（ER）的轉(zhuǎn)活功能，阻遏ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在賴氨酸626位點(diǎn)乙酰化的MTA1才能形成RNA聚合酶Ⅱ復(fù)合物，與ERα同時(shí)作用于乳腺癌放大次序3（BCAS3），促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖及分化度降低［8］。

在ER表達(dá)陰性的乳腺癌MDA-MB231細(xì)胞株中MTA1基因沉默，MTA1無(wú)表達(dá)后ERα表達(dá)恢復(fù)至正常，細(xì)胞株對(duì)雌激素拮抗劑的敏感度增強(qiáng)，MMP-9及Cyclin D1表達(dá)下降，大多數(shù)細(xì)胞增殖被阻斷在G0/G1細(xì)胞周期，并且細(xì)胞株的侵襲能力也被抑制。提示MTA1對(duì)乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力有增強(qiáng)作用，能進(jìn)行細(xì)胞周期的調(diào)控。而在ER陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌MCF-7細(xì)胞株中，腫瘤細(xì)胞中ERα、Cyclin D1、MMP-9表達(dá)及腫瘤細(xì)胞的侵襲能力、轉(zhuǎn)移能力卻不因?yàn)镸TA1mRNA表達(dá)減少而有所改變，暗示ER受體在MTA1傳導(dǎo)通路中起著關(guān)鍵作

用［9］。

具有高轉(zhuǎn)移能力乳腺癌細(xì)胞株MTA1mRNA表達(dá)水平是無(wú)轉(zhuǎn)移能力細(xì)胞株的4倍，MTA1過(guò)表達(dá)的大腸癌，其腸壁浸潤(rùn)的深度更深，并處于Duke’s分期的晚期，常伴淋巴細(xì)胞包繞［10］。Kumar等［11］發(fā)現(xiàn) MTA1可通過(guò)上調(diào)透明質(zhì)酸介導(dǎo)的能動(dòng)受體（HMMR），促進(jìn)乳腺癌能動(dòng)性及侵襲力，此作用是通過(guò)MTA1/RNA聚合酶II/c-Jun復(fù)合物共同完成。

KISS-1基因由四個(gè)外顯子構(gòu)成，定位于染色體1q32-q41，是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。KISS-1編碼一個(gè)親水性蛋白（Metastin）。Metastin能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的化學(xué)趨向性和侵襲性，并限制腫瘤細(xì)胞的遷移蠕動(dòng)功能。Metastin可以抑制黑色素瘤MTA1蛋白和KISS-1蛋白在胃癌組織中的表達(dá)，提示胃癌組織中MTA1表達(dá)的提高對(duì)KISS-1蛋白的抑制作用加強(qiáng)，導(dǎo)致KISS-1蛋白的低表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［2］。

3 MTA1與腫瘤淋巴管生成

腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一，目前發(fā)現(xiàn)多種生長(zhǎng)因子均與腫瘤淋巴管生成及淋巴轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系。缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）是缺氧狀態(tài)引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。MTA1通過(guò)增強(qiáng)HDCA1表達(dá)，以增強(qiáng)HIF-1α抵抗泛素蛋白體的降解作用，增加HIF-1α的穩(wěn)定性，增強(qiáng)其在缺氧情況下的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［12］。在MTA1過(guò)表達(dá)的大腸癌組織中，癌旁淋巴管密度增多，提示MTA1可能通過(guò)HIF-1α表達(dá)誘導(dǎo)淋巴管生成［13］。

人的VEGF-C是目前比較明確的淋巴管生成因子，與受體VEGFR-3結(jié)合后，通過(guò)MEK/ERK和PI3激酶/AKt途徑引起淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增生。在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌中，MTA1、VEGF-C陽(yáng)性表達(dá)高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，且MTA1表達(dá)與VEGF-C表達(dá)具有相關(guān)性，提示二者與結(jié)腸癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，并在促進(jìn)結(jié)腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移方面存在相互作用［14］。在直結(jié)腸癌組織中，腫瘤細(xì)胞中MTA1和VEGF-C表達(dá)呈明顯正相關(guān)，且都與腫瘤淋巴管密度呈正相關(guān)，MTA1過(guò)表達(dá)提高了VEGF-C的mRNA及蛋白表達(dá)，用siRNA消除MTA1表達(dá)后，VEGF-C表達(dá)水平明顯下降，表明MTA1通過(guò)VEGF-C促進(jìn)直結(jié)腸癌淋巴管生成。MTA1是一種新發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子，與許多腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MTA1通過(guò)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成為轉(zhuǎn)移過(guò)程中起正調(diào)控的重要蛋白，但其具體的影響機(jī)制尚不十分系統(tǒng)，有待我們進(jìn)一步研究。

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（編輯:蘭陽(yáng)軍）

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