腫瘤分子靶向治療藥物的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

陳志朋，王德林 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400038)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命和健康，其發(fā)病率和死亡率高居不下，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency of research on cancer，IARC)報(bào)告，2008 年全球癌癥新發(fā)病例1 270萬(wàn)，死亡病例760萬(wàn)，已為人類(lèi)健康最大殺手［1］。我國(guó)研究也表明2008年癌癥居我國(guó)城鄉(xiāng)居民疾病死亡原因首位。惡性腫瘤因難以早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療，成為危害人們健康和影響生活質(zhì)量的嚴(yán)重疾病，如何有效治療癌癥已成為醫(yī)學(xué)研究的重中之重。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，一種新的療法－腫瘤分子的靶向治療為廣大癌癥患者帶來(lái)了福音，與之對(duì)應(yīng)的分子靶向藥物也不斷涌現(xiàn)，因其高選擇性和非細(xì)胞毒性，對(duì)比傳統(tǒng)的放、化療藥物，具有更好療效以及更低毒副作用?，F(xiàn)將臨床應(yīng)用的靶向藥物及其治療效果綜述如下。

1 靶向藥物的分類(lèi)及作用機(jī)制

1.1 單克隆抗體

1.1.1 概述 分子靶向治療藥物按照藥物分子大小可分為大分子單克隆抗體(單抗)和小分子化合物兩類(lèi)。單克隆抗體是利用大分子物質(zhì)(抗體)通過(guò)識(shí)別受體的胞外可辨區(qū)，與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。自1997年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗應(yīng)用于臨床以來(lái)，隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的深入研究，分子生物技術(shù)的發(fā)展，以及人源化抗體制備技術(shù)的成熟，靶向治療藥物迅猛發(fā)展。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的治療性單克隆抗體已有100多種，治療性單抗每年市值高達(dá)150億美元以上。已應(yīng)用于臨床的單抗藥物有Zevalin(澤娃靈，替伊莫單抗)、Mylotarg(麥羅塔，吉妥單抗)、Bexxar(百克沙，托西莫單抗)、Mabthera(美羅華，利妥昔單抗)、Erbitux(愛(ài)必妥，西妥昔單抗)、Avastin(安維汀，貝伐單抗)、Herceptin(赫賽汀，曲妥珠單抗)、Campath(坎帕斯)等。

1.1.2 腫瘤特異性或相關(guān)抗原單抗 腫瘤特異性或相關(guān)抗原單抗(prostate specific membrane antigen，PMSA)為高度表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞的細(xì)胞表面肽酶，單克隆抗體J591是對(duì)人體無(wú)免疫原性的人源化單克隆抗體，其PMSA胞外區(qū)結(jié)合，再結(jié)合放射性核素，可用于雄激素非依賴(lài)前列腺癌 (HRPC)骨和軟組織轉(zhuǎn)移灶的治療。

1.1.3 腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的分化抗原單抗 主要有3種作用方式:①作用于白細(xì)胞膜表面分化抗原CD20的單抗藥物。Bexxar是一種鼠源性單抗，以Tositumaomab抗體為載體，通過(guò)放射性I131與非霍奇金淋巴瘤(NHL)癌變的B-淋巴細(xì)胞表面特有白蛋白CD20結(jié)合后殺滅癌細(xì)胞;Mabthera是一種人鼠嵌合性單抗，能特異性結(jié)合抗原CD20，來(lái)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解;Zevalin是放射性標(biāo)記單抗，通過(guò)識(shí)別CD20靶點(diǎn)，而粘附到靶細(xì)胞表面并釋放致死量的放射線(xiàn)來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞。②作用于白細(xì)胞膜表面分化抗原CD33的單抗藥物。Mylotarg是重組人源化單抗結(jié)合細(xì)胞毒藥物卡奇霉素的復(fù)合物，復(fù)合物可被靶細(xì)胞胞飲，復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后解離出卡奇霉素，結(jié)合DNA使其雙螺旋斷列，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。③作用于白細(xì)胞膜表面分化抗原CD52的單抗藥物。Campath是一種人源性單抗，主要作用于B和T淋巴細(xì)胞CD52抗原，從而破壞淋巴細(xì)胞。

1.1.4 腫瘤細(xì)胞膜表面過(guò)表達(dá)受體單抗 目前主要有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)、胰島素生長(zhǎng)因子I受體(IGF-IR)等。①作用于EGFR的單抗藥物。Erbitux是一種人鼠嵌合型IgG1單抗，與EGFR受體結(jié)合區(qū)結(jié)合，干擾EGFR及下游信號(hào)激活，抑制細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移、血管生成，以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。②作用于HER-2的單抗藥物。Herceptin是一種重組DNA衍生的人源化單抗，結(jié)合HER-2受體后阻礙HER-2/HER-3、HER-2/HER-4異源二聚體形成;減少S期細(xì)胞數(shù)量，抑制細(xì)胞增殖;逆轉(zhuǎn)細(xì)胞因子，減少血管上皮生長(zhǎng)因子(VEGF)形成;誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤細(xì)胞抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。③針對(duì)IGF-IR的單抗藥物臨床前研究發(fā)現(xiàn)其效果也非常顯著［2］。

1.1.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體單抗 主要作用方式:①抗VEGF的單抗藥物。Avastin是一種重組人源化單抗，特異性結(jié)合VEGF后阻斷VEGFR活化，抑制VEGF的生物活性，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。②抗VEGFR-2的嵌合抗體。IMC-1C11與VEGFR-2細(xì)胞外區(qū)域特異相連，阻止VEGF激活VEGFR-2，有效抑制新生血管形成。

1.2 小分子化合物

1.2.1 概述 小分子化合物能通過(guò)細(xì)胞膜，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生作用，抑制EGFR或分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶的磷酸化和底物磷酸化，來(lái)阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制癌細(xì)胞增值和擴(kuò)散。小分子化合物類(lèi)靶向治療藥物易于結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造，不依賴(lài)基因作用，不引起免疫反應(yīng)，更適合臨床需要，是腫瘤分子靶向治療研究的熱點(diǎn)。目前大多數(shù)都處于臨床試驗(yàn)中，已用于臨床的有:Glivec(甲磺酸伊馬替尼，格列衛(wèi))，Iressa(吉非替尼，易瑞沙)，Tarceva(厄洛替尼，特羅凱)，Sorafenib(索拉非尼，多吉美)，Suntinib(舒尼替尼，索坦)，Lapatinib(拉帕替尼)等。根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)可分為:

1.2.2 分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑Glivec/Veenat為一種小分子化合物，作用于STI571(酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))、融合蛋白Bcr-Abl等多重亞群和酪氨酸抑制劑，在細(xì)胞膜內(nèi)與底物競(jìng)爭(zhēng)，抑制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其調(diào)亡。臨床上應(yīng)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)及胃腸惡性間質(zhì)瘤(IST)。

1.2.3 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑 Iressa/Geftinat為一種苯胺喹唑啉類(lèi)小分子化合物，作用于表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)，在細(xì)胞膜內(nèi)與底物中ATP競(jìng)爭(zhēng)，抑制PTK磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其調(diào)亡。臨床主要用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，對(duì)頭頸部腫瘤、前列腺癌及乳腺癌均有療效。Tarceva為一種小分子化合物，作用于生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)，抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其調(diào)亡。主要用于治療晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者［3］。

1.2.4 多靶點(diǎn)激酶抑制劑 Sorafenib為一種多激酶抑制劑，是FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的首個(gè)多靶點(diǎn)靶向治療藥物。其作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，包括 RAF激酶，VEGFR-2、VEGFR-3、干細(xì)胞因子受體(KIT)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體β(PDGFR-β)、Fms樣酪氨酸激酶3受體(FLT-3)和RET等靶點(diǎn)，既可以通過(guò)抑制信號(hào)通路傳導(dǎo)直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可以通過(guò)抑制VEGFR等間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。臨床上主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌(RCC)，對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)也有較好療效［4］。Sunitinib也是一種多靶點(diǎn)分子靶向治療藥物，作用靶點(diǎn)包括VEGFR 1-3、PDFGR-a/β、c-kit、FLT-3和ret原癌基因(RET)編碼的膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，其作用機(jī)制同Sorafenib，抑制腫瘤增殖及新血管形成。用于治療晚期RCC和GIST。

2 靶向藥物的臨床應(yīng)用及效應(yīng)評(píng)價(jià)

高選擇性靶向藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞，大大提高了藥物利用率及治療效果，對(duì)正常細(xì)胞殺傷作用明顯減輕。靶向藥物的治療策略可概括為:①直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞;②針對(duì)血管生成;③針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。

2.1 利妥昔單抗

為抗CD20單抗，商品名為美羅華，臨床上主要用于B細(xì)胞非霍奇金惡性淋巴瘤(NHL)的治療。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中［5］，應(yīng)用美羅華聯(lián)合白介素治療復(fù)發(fā)性NHL，其治療總有效率(ORR)為32%，其中完全緩解率(CR)16%，部分緩解率(PR)16%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)8個(gè)月。而近期臨床研究也表明美羅華治療NHL，ORR達(dá)74%，CR達(dá)50%，中位生存時(shí)間達(dá)到23.5個(gè)月，有24%患者獲得較長(zhǎng)緩解期，5年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。美羅華聯(lián)合其他藥物治療效果明顯優(yōu)于單藥治療，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，美羅華聯(lián)合CHOP治療NHL患者，CR達(dá)76%，無(wú)事件生存時(shí)間(EFS)達(dá)3.8年;單用CHOP治療方案CR為63%，EFS僅15個(gè)月［6］。此外美羅華聯(lián)合氟達(dá)拉濱、ICE、MINE等化療方案也在臨床應(yīng)用中取得了顯著的療效，且不增加毒副反應(yīng)。利妥昔單抗的主要不良反應(yīng)有細(xì)胞因子釋放綜合征、短暫輸液綜合征及過(guò)敏反應(yīng) (包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、虛弱、頭痛、瘙癢、氣管痙攣及輕微低血壓等)等。

2.2 西妥昔單抗

抗EGFR單抗，商品名為愛(ài)必妥，F(xiàn)DA于2004年批準(zhǔn)其單用或與伊立替康聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，采集572例化療失敗或不能耐受化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)行西妥昔單抗單藥和最佳支持治療［7］。結(jié)果顯示，西妥昔單抗組較最佳支持治療組有明顯優(yōu)勢(shì)，ORR 8%，與對(duì)照組0比較P＜0.001;兩組疾病穩(wěn)定率(SD)分別為31.4%和10.9%(P ＜0.001);OS比較 6.1 個(gè)月和 4.6 個(gè)月(P=0.005)。而B(niǎo)OND研究中，CI(西妥昔單抗+伊立替康)組RR 22.9%，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)達(dá)4.1個(gè)月，對(duì)照(伊立替康)組ORR 10.8%，TTP為1.5個(gè)月，西妥昔單抗加伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果明顯優(yōu)于單用伊立替康。近期臨床試驗(yàn)表明西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物(伊立替康、5-FU、順鉑等)對(duì)進(jìn)展期胃癌也有著顯著療效［8］。而在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，西妥昔單抗對(duì)EGFR高度表達(dá)的頭頸部鱗癌有效，其不僅有著較好的耐受性且不會(huì)加重放化療毒副反應(yīng)。EGFR抑制劑主要副作用為痤瘡和皮疹，西妥昔單抗常見(jiàn)副反應(yīng)為皮膚毒性反應(yīng)和胃腸道毒性反應(yīng)(如腹瀉、便秘、惡心、嘔吐等)。

2.3 曲妥珠單抗

抗HER-2單抗，商品名為赫賽汀，F(xiàn)DA于1998年批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。赫賽汀治療(HERA)試驗(yàn)納入5 090例HER-2+乳腺癌患者，隨機(jī)分為曲妥珠單抗治療1年、2年和觀察對(duì)照組，結(jié)果示應(yīng)用1年組與觀察組比較，能夠使復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性減少46%;2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率曲妥珠單抗組85.8%，觀察組 77.4%(P ＜0.000 1)［9］。在一項(xiàng)對(duì)經(jīng)赫賽汀加長(zhǎng)春瑞濱加希羅達(dá)治療的HER-2+乳腺癌患者跟蹤隨訪(fǎng)研究［10］，結(jié)果示ORR 77%，其中CR 18%，PR 59%，SD 18%，中位緩解時(shí)間14.3個(gè)月，疾病控制率達(dá)93%。赫賽汀對(duì)于過(guò)度表達(dá)HER-2的進(jìn)展期胃癌也有著顯著療效。在國(guó)外一項(xiàng)長(zhǎng)期臨床研究(ToGA試驗(yàn))中，納入了594例 HER-2+晚期胃癌患者，按1︰1隨機(jī)分為單抗聯(lián)合化療組和單用化療組(對(duì)照組)，結(jié)果示單抗聯(lián)合化療組ORR 47.3%，對(duì)照組 34.5%(P=0.017);中位OS 13.5個(gè)月，對(duì)照組11.1個(gè)月(P=0.004 8)。赫賽汀聯(lián)合化療藥物在臨床治療惡性腫瘤已取得較好療效，單藥治療耐受性好，部分患者會(huì)出現(xiàn)輕微副反應(yīng) (發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力等)，少數(shù)患者也可出現(xiàn)心力衰竭等［11］。

2.4 貝伐單抗

抗VEGF單抗，商品名為安維汀，2004年FDA批準(zhǔn)為第一個(gè)血管生成抑制劑用于一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌。在Ⅲ期臨床研究中，貝伐單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI(對(duì)照組)治療晚期結(jié)直腸癌的有效率RR為45%，對(duì)照組35%;無(wú)進(jìn)展生存期PFS 10.6個(gè)月，對(duì)照組6.7個(gè)月［12］。目前臨床上貝伐單抗聯(lián)合化療藥物已用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤的治療［13］。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中［14］，將NSCLC患者隨機(jī)分為貝伐單抗聯(lián)合化療藥物和單用化療藥物組(對(duì)照組)治療，結(jié)果示聯(lián)合貝伐單抗組ORR 27%，對(duì)照組10%;OS 12.5個(gè)月，對(duì)照組 10.2個(gè)月;PFS和SD也明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。貝伐單抗不良反應(yīng)最常見(jiàn)為高血壓、蛋白尿，也有部分患者表現(xiàn)為靜脈血栓、出血等。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，92例晚期結(jié)直腸癌患者經(jīng)貝伐單抗聯(lián)合化療藥物(依立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸)治療后，13%患者出現(xiàn)高血壓，37例患者出現(xiàn)輕微出血，9例出現(xiàn)血栓形成。

2.5 甲磺酸伊馬替尼

酪氨酸激酶 (TK)的小分子選擇性抑制劑，商品名格列衛(wèi)，美國(guó)FDA于2001年批準(zhǔn)其用于治療晚期慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)患者。在一項(xiàng)長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)(IRIS試驗(yàn))中，納入745例CML-CP患者接受格列衛(wèi)治療，12個(gè)月時(shí)血液學(xué)完全緩解率 (HCR)為96%，細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率(CCR)為69%，主要分子生物學(xué)反應(yīng)率(MCR)為53%，其中達(dá)到CCR和MCR患者54個(gè)月時(shí)PFS為97%;持續(xù)治療第54個(gè)月時(shí)，HCR 98%，CCR 86%，MCR 80%［15］。近期臨床研究中，伊馬替尼治療IFN-a治療失敗的CML-CP患者，結(jié)果顯示MCR 67%，CCR 57%，6年總體生存率達(dá)76%，無(wú)進(jìn)展生存率為61%。格列衛(wèi)對(duì)胃腸道惡性基質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST)也有顯著療效，對(duì)GIST患者疾病控制率達(dá)80% ～90%［16］。格列衛(wèi)主要副反應(yīng)為:水腫、肌肉痛性痙攣、皮疹、頭痛、消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)等，極少出現(xiàn)胃腸道出血。

2.6 吉非替尼

EGFR-TK拮抗劑，商品名為易瑞沙，美國(guó)FDA于2003年批準(zhǔn)其用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在國(guó)外的一項(xiàng)臨床研究中，引入626例NSCLC患者，經(jīng)吉非替尼治療后，OR 30.8%，中位生存時(shí)間(MST)達(dá)到8個(gè)月。吉非替尼作為二、三線(xiàn)藥物治療NSCLC的既往臨床試驗(yàn)中，疾病有效率11% ～18%，癥狀緩解達(dá)37% ～82.6%，SD 50%-55%，MST 5.1～9.9個(gè)月［17］。吉非替尼對(duì)晚期頭頸部鱗癌也有療效，臨床試驗(yàn)［18］顯示:腫瘤反應(yīng)率 3.9%，MST 達(dá)6.7 個(gè)月，18%的患者生活質(zhì)量得到改善。吉非替尼的毒副作用輕微，常見(jiàn)的有消化道反應(yīng)和座瘡樣皮疹等，患者相對(duì)容易耐受。

2.7 索拉非尼

多激酶抑制劑，商品名為多吉美，美國(guó)FDA于2005年批準(zhǔn)其用于治療晚期腎細(xì)胞癌。在Escudier等人［19］進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，納入903名晚期腎細(xì)胞癌患者，隨機(jī)分為索拉菲尼治療組和安慰劑對(duì)照組，結(jié)果示:ORR 9.7%(其中 CR 0.2%，PR 9.5%)，對(duì)照組 ORR 1.8%(其中 CR 0，PR 1.8%);SD 73.8%，對(duì)照組 52.9%;中位 PFS 172 d，對(duì)照組 85 d。索拉非尼對(duì)肝癌、非小細(xì)胞肺癌以及黑色素瘤等亦有效。在Ⅲ期臨床研究中［20］，納入602例晚期HCC患者，隨機(jī)分為索拉非尼或安慰劑對(duì)照組，CR 43%，對(duì)照組32%;中位OS 10.7個(gè)月，對(duì)照組7.9個(gè)月;疾病進(jìn)展時(shí)間TTP 5.5個(gè)月，對(duì)照組2.8個(gè)月。主要毒副反應(yīng)有手足綜合征、皮疹、全身性反應(yīng)、消化道反應(yīng)等。

2.8 舒尼替尼

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，商品名索坦，美國(guó)FDA于2006年批準(zhǔn)其用于治療RCC、GIST等惡性腫瘤。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在治療RCC患者中，舒尼替尼治療組和IFN對(duì)照組，ORR為31%，對(duì)照組6%(P＜0.001);中位PFS為11個(gè)月，對(duì)照組5個(gè)月(P＜0.001)［21］。在近期的一項(xiàng)臨床研究中也證實(shí)了舒尼替尼治療RCC的療效優(yōu)于IFN，其MST 17.3個(gè)月是對(duì)照組8.7個(gè)月的近2倍。舒尼替尼也用于治療晚期GIST，一項(xiàng)納入97例GIST患者的臨床試驗(yàn)顯示，PR為8%，SD達(dá)6 8%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為19.8個(gè)月，其中15例患者SD達(dá)1.5年［22］。舒尼替尼主要副作用有乏力倦怠、手足綜合癥、高血壓、皮疹、消化道反應(yīng)等。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，靶向藥物在惡性腫瘤治療中，不僅治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療，而且毒副作用也顯著減小;靶向藥物與化療或放療藥物聯(lián)用不但提高治療效果，甚至可以逆轉(zhuǎn)個(gè)體的耐藥性。但由于大多數(shù)靶向藥物應(yīng)用于臨床時(shí)間不長(zhǎng)，藥物潛在不良反應(yīng)及毒副作用還需長(zhǎng)期觀察隨訪(fǎng)。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展、腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的深入，以及新腫瘤靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用會(huì)日益成熟。

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