β受體阻滯劑預(yù)防心力衰竭患者心臟性猝死的研究進(jìn)展

李 露 綜述，常 靜 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016）

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病心功能代償?shù)阶詈箅A段的綜合表現(xiàn)，其發(fā)病率高。據(jù)國外統(tǒng)計，人群中心衰的患病率約為1.5%～2.0%，65歲以上可達(dá)6%～10%。我國心衰患病率為0.9%［1］，有臨床癥狀的患者5年存活率與惡性腫瘤相仿。心衰發(fā)生心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）的風(fēng)險是同齡健康者的9倍。心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）［2］。猝死的發(fā)生具有無法預(yù)測的特點，發(fā)生心臟驟停的患者能被成功復(fù)蘇的機會很小，美國約為15%，而大多數(shù)國家僅為0%～5%，因此對其的預(yù)防就顯得尤為重要。

埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）是減少SCD的有效方法；同時符合ICD和心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）適應(yīng)證的患者進(jìn)行心臟再同步化治療除顫器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D）是最佳治療。但是這兩種治療手段高昂的費用使其廣泛應(yīng)用受到限制。藥物對SCD的預(yù)防具有一定療效，但仍存在一些不足。例如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑／血管緊張素受體阻斷劑類藥物、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物對SCD的防治需要進(jìn)一步研究；胺碘酮不會降低心衰總死亡率。β受體阻滯劑明顯降低心衰患者的猝死和總死亡率，且具有價格便宜、不良反應(yīng)小、患者依從性好等優(yōu)點，在預(yù)防心衰SCD的發(fā)生中起到了重要的作用。

1 SCD的定義及流行病學(xué)

1.1 定義 目前SCD的定義尚存在爭議，為大多數(shù)學(xué)者所接受的SCD的定義是：在急性癥狀發(fā)生后1h內(nèi)，有驟然發(fā)生的意識喪失，因心臟原因所致的自然死亡。按Hinkle-Thaler分類［3］，可分為心律失常性猝死、循環(huán)衰竭性猝死、不能分類的猝死3類。

2.2 流行病學(xué) 在過去的30年中，由于及時的心肺復(fù)蘇術(shù)及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、ICD的開展，SCD的發(fā)生率顯著下降［4］。但是據(jù)統(tǒng)計，SCD占心血管死亡原因的40%～50%［5］，其中80%為室性心律失常，SCD在美國的發(fā)生率為0.1%～0.2%，約占冠心病死亡的一半，每年約30萬～40萬人死于SCD。歐洲的SCD發(fā)生率與美國相似，僅德國每年就有8萬～10萬人發(fā)生SCD。印度南部SCD占總死亡人數(shù)（除外交通事故死亡）的17%［6］?！爸袊?SCD 研究”［7］結(jié)果顯示，我國 SCD發(fā)生率為41.84例／10萬人（0.04%），以13億人口推算，我國SCD高達(dá)54.4萬例／年，居各國之首，每天將近有1 490例患者死于SCD，每分鐘有1例發(fā)生SCD。根據(jù)充血性心力衰竭美托洛爾隨機干預(yù)實驗（MERIT-HF）［8］亞組分析，在紐約心臟學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅳ級患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%，SCD多發(fā)生在心功能相對較好的心衰患者，其突發(fā)、迅速、病死率高的特征是危及人類生命的一大殺手。

2 SCD的發(fā)生機制

引起SCD的常見原因是心臟結(jié)構(gòu)性異常，如梗死、肥厚、旁路或傳導(dǎo)系統(tǒng)病變，以及功能性因素，如心肌缺血、再灌注損傷、全身性（如代謝異常）、神經(jīng)生理性、對心臟有毒性作用的藥物等［9］。猝死也有可能是由心臟機械收縮或血管異常導(dǎo)致的，例如肺栓塞、心臟破裂、大血管破裂等。

心功能Ⅱ級死亡者以猝死居多（64%），心功能Ⅳ級者以泵衰竭死亡居多（56%）。心衰時交感神經(jīng)支配不均勻、心肌舒縮不協(xié)調(diào)等，使心衰較易產(chǎn)生各種心律失常，尤其是嚴(yán)重的室性心律失常，如室速、室顫等。Bayés de Luna等［10］觀察發(fā)現(xiàn)在Holter監(jiān)測中發(fā)生SCD的157例患者中，62.4%為室顫，12.7%為尖端扭轉(zhuǎn)型室速，8.3%為原發(fā)性室速，16.5%為緩慢性心律失常。因此預(yù)防惡性心律失常的發(fā)生，及時終止室顫、室速是預(yù)防SCD的關(guān)鍵。室性心律失?？赡芘c以下因素有關(guān)［11］：心衰心肌細(xì)胞的外向電流Ito、Ikr、Iks、Ikl的下調(diào)，造成動作電位時間延長和復(fù)極離散度增大，肌漿網(wǎng)自發(fā)釋放鈣，引起Na＋／Ca2＋交換電流增大，而產(chǎn)生觸發(fā)活動的幾率增加；心肌細(xì)胞縫隙連接蛋白重構(gòu)，如心衰心室肌的連接蛋白43明顯降低，造成室內(nèi)傳導(dǎo)延遲；心肌梗死或擴張型心肌病形成室內(nèi)灶性疤痕，是折返的易患因素；心肌梗死后受損心肌交感纖維新生，心衰交感活性增加，也是室性心律失常的誘發(fā)因素。心衰者半數(shù)可死于室性心律失常，因此減少室性心律失常是減低心衰死亡率的關(guān)鍵。

3 β受體阻滯劑分類及預(yù)防SCD的機制

3.1 β受體阻滯劑分類［12］

β受體主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分為3個亞型。β1受體主要分布于心肌，其激動可引起心率和心肌收縮力增加；β2受體存在于支氣管和血管平滑肌，其激動可引起支氣管擴張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛等；β3受體主要存在于脂肪細(xì)胞上，其激動可引起脂肪分解。低濃度時，由于與不同亞型受體親和力強弱不一，不同β受體阻滯劑具有不同的選擇性，但是大劑量應(yīng)用時，這種相對的受體選擇性會消失。此外，某些少數(shù)β受體阻滯劑還具有內(nèi)源性的擬交感作用，可引起輕微的β受體激動作用。目前臨床上應(yīng)用的β受體阻滯劑主要包括：第1代以普萘洛爾為代表的非選擇性β受體阻滯劑；第2代以美托洛爾、比索洛爾為代表的選擇性β1受體阻滯劑；第3代非選擇性β受體阻滯劑，以卡維地洛及拉貝洛爾為代表，此類藥物還具有擴張血管、抗氧化、抑制增生等作用。

3.2 β受體阻滯劑預(yù)防SCD發(fā)生的機制［13］

3.2.1 阻斷鈉、鉀、鈣離子通道 交感興奮時，鈉、鈣離子內(nèi)流增加，鉀離子外流增加，這種廣泛而有害的作用使交感性心律失常及猝死十分常見。β受體競爭性與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，交感神經(jīng)對離子通道廣泛而有害的作用則被阻斷和逆轉(zhuǎn)［14］。

3.2.2 中樞性抗心律失常 脂溶性β受體阻滯劑容易通過血腦屏障進(jìn)入中樞，與中樞部位的β受體結(jié)合后起到中樞性抗心律失常作用。

3.2.3 抗心室顫動（室顫） β受體阻滯劑能使室顫閾值升高60%～80%［15］，阻斷交感神經(jīng)，交感神經(jīng)興奮性減弱，迷走神經(jīng)興奮性增強，降低心率、減少室顫、穩(wěn)定心電活動，從而降低室顫的發(fā)生。

3.2.4 在交感過度興奮或交感風(fēng)暴時的特殊作用 目前，臨床藥理提供的抗心律失常藥物的各種電生理特性和作用都是受試體在基礎(chǔ)狀態(tài)或一般狀態(tài)時測試得到的結(jié)果，當(dāng)交感神經(jīng)激活、高度興奮，甚至交感風(fēng)暴時，這些藥物的作用則可能被完全或部分逆轉(zhuǎn)。這種情況應(yīng)用β受體阻滯劑后能迅速對抗或逆轉(zhuǎn)交感神經(jīng)的過度興奮，使內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定，使原來無效的抗心律失常藥物的作用恢復(fù)。

3.2.5 標(biāo)本兼治 心肌缺血、心衰惡化、高血壓等常是心律失常發(fā)生的原因，β受體阻滯劑對這些原因兼有治療作用。

3.2.6 緩解心室重構(gòu) β受體阻滯劑通過改變心肌細(xì)胞表達(dá)，抑制縮短兒茶酚胺變時、變力引起的心肌缺血的內(nèi)在和外在藥物效應(yīng)，延長由細(xì)胞生長、凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)形成的心室重構(gòu)。通過限制去甲腎上腺素對缺血心肌的有害效應(yīng)，逆轉(zhuǎn)心衰致心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，改善心肌的結(jié)構(gòu)和心功能，延長生存期。

4 β受體阻滯劑預(yù)防SCD的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

心功能不全比索洛爾研究（CIBIS-Ⅱ）［16］納入了 NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤35%、接受利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）正規(guī)治療的患者2 647例，分為實驗組和對照組。實驗組（n＝1 327）服用比索洛爾1.25mg／d，逐漸加至最大劑量10mg／d，平均隨訪1.3年。結(jié)果示實驗組死亡率顯著低于對照組（分別為11.8%、17.3%，P＜0.01），SCD發(fā)生率顯著低于對照組（分別3.6%、6.3%，P＝0.001 1）。證實β受體阻滯劑對于穩(wěn)定期心衰患者有顯著益處，并降低SCD風(fēng)險。

充血性心衰的美托洛爾CR／XL隨機干預(yù)試驗（metoprolol CR／XL randomised intervention trial in congestive heart failure，MERIT-HF）［8］入 選 3 991 例 NYHA 分 級 Ⅱ ～ Ⅳ 級、LVEF≤40%的穩(wěn)定期心衰患者。實驗組（n＝1 990）隨機給予美托洛爾緩釋片12.5mg／d（NHYAⅢ～Ⅳ級）或25.0mg／d（NYHAⅡ級），逐漸增至最大劑量200mg／d，對照組（n＝2 001）給予安慰劑。所有全因死亡為終點事件，平均隨訪時間1年。實驗組死亡率顯著低于安慰劑組（分別為7.2%、11.0%，P＝0.000 09），實驗組猝死數(shù)低于安慰劑組（分別為79、132例，P＝0.000 20），實驗組心衰加重死亡數(shù)低于安慰劑組（分別為30、58例，P＝0.002 30），證明在接受治療的穩(wěn)定期心衰患者加用美托洛爾可以提高生存率，降低猝死風(fēng)險。

卡維地洛前瞻性隨機累計生存率試驗［17］研究該類藥物是否能使重度心衰患者獲益。它隨機納入了2 289例NYHAⅢ～Ⅳ級并且LEVF＜25%（但是無容量負(fù)荷）的患者，隨機分為安慰劑組（n＝1 133）和卡維地洛組（n＝1 156），平均治療10.4個月?？ňS地洛降低了27%因心血管原因而住院和死亡的事件（P＝0.005），降低了31%因心衰而住院和死亡的事件（P＝0.000 004）?？ňS地洛組較安慰劑組較少有嚴(yán)重心血管事件（心衰加重、猝死、心源性休克、室速）的發(fā)生（P＝0.002）。結(jié)果證明在NHYAⅢ～Ⅳ級的患者中常規(guī)使用卡維地洛可以減輕心衰的嚴(yán)重程度，降低惡化風(fēng)險，減少住院日，減少其他嚴(yán)重臨床事件的發(fā)生。

以上3項具有里程碑意義的β受體阻滯劑大規(guī)模臨床試驗表明，對于NYHAⅡ～Ⅳ級、LVEF≤35%～40%、病情穩(wěn)定的心衰患者，早期應(yīng)用β受體阻滯劑可明顯降低心衰患者總死亡率（34%～35%）［18］，降低猝死發(fā)生率（41%～45%）。美國心臟病學(xué)會／美國衛(wèi)生協(xié)會／歐洲心臟病學(xué)會明確指出［19］，對于NYHAⅡ～Ⅲ級、LVEF≤40%、病情穩(wěn)定的患者，除非有禁忌證或不可耐受，均必須給予β受體阻滯劑治療。對于NYHAⅣ級和病情穩(wěn)定、無液體潴留、體質(zhì)量恒定者也可考慮應(yīng)用β受體阻滯劑。

COMET（Carvediolol or Meroprolol European Trial）研究［20］在3 029例心衰患者中比較選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾和非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛對心衰患者致死率和致殘率的影響。結(jié)果表明，卡維地洛組全因死亡率顯著低于美托洛爾組（分別為34%、40%，P＝0.001 7）。COMET研究結(jié)果再次確立了卡維地洛在慢性輕－中度心衰治療中的地位，為β受體阻滯劑的應(yīng)用提供了進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［21］。

5 預(yù)防心衰患者發(fā)生SCD的不同方法的比較

CIBIS（Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study）-Ⅲ研究［22］是第一個驗證心衰初始治療時先使用ACEI或先使用β受體阻滯劑的安全性和有效性的臨床試驗。該研究共入選LVEF＜35%、穩(wěn)定7d以上的輕、中度慢性心衰患者1 010例，分別首先給予比索洛爾或依那普利滴定治療至靶劑量，維持治療26周，再聯(lián)合用藥6～8個月。結(jié)果顯示，先用比索洛爾治療的療效并不劣于先用依那普利治療，且安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。二級終點分析，先用比索洛爾組的1年全因死亡率有降低趨勢，6個月內(nèi)因心衰住院率雖有所增加，但此差異在治療1.5年后即不存在。

螺內(nèi)酯隨機生存評價研究［23］共納入1 663例嚴(yán)重慢性心衰患者（LVEF≤35%）。治療組應(yīng)用螺內(nèi)酯25mg／d共822例，安慰劑組841例，隨訪24個月?？偹劳雎手委熃M與安慰劑組分別為35%和46%。猝死者分別為82、110例（相對危險度0.71，P＝0.02）?？偹劳雎拭黠@下降歸因于螺內(nèi)酯能減少進(jìn)行性心衰和猝死的危險性。阻斷醛固酮受體可避免鉀離子丟失和增加心肌攝取去甲腎上腺素而預(yù)防猝死發(fā)生。螺內(nèi)酯還能因阻斷醛固酮生成膠原而防止心肌纖維化，這一作用也可減少猝死的危險。

SCD-HeFT是一項關(guān)于胺碘酮和ICD對心衰患者生存率影響的臨床試驗［24］。共入選2 521例心功能NYHA分級Ⅱ或Ⅲ（缺血或非缺血）、LVEF＜35%的心功能不全患者，平均隨訪45.5個月，在給予傳統(tǒng)抗心衰治療的前提下，對2 521例患者（LVEF中位數(shù)為0.25）進(jìn)行跟蹤隨訪。中期（45.5個月）結(jié)果顯示，胺碘酮組（n＝845）與安慰劑組（n＝847）比較有相似的死亡風(fēng)險（危險比為1.06），而ICD治療組（n＝829）對比非ICD治療組可降低全因死亡率達(dá)23%（P＝0.007）。該研究證實胺碘酮治療并不能改善慢性心衰患者的存活率，心功能NYHA分級Ⅱ級的患者更能從ICD治療中獲益。SCD-HeFT試驗的意義還在于它證實了預(yù)防性ICD治療的獲益并不與病因有關(guān)，在缺血性或非缺血性心衰患者中的獲益無明顯差異。

COMPANION試驗證實了CRT＋I(xiàn)CD可以降低全因死亡率及再入院率［25］。該試驗主要入選標(biāo)準(zhǔn)為NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ、QRS波時限大于或等于120ms、LVEF≤35%、左室舒張末期內(nèi)徑大于或等于60mm的患者。共入選患者1 520例，隨機分為藥物治療、CRT及CRT-D 3組，進(jìn)行前瞻性分析，平均隨訪16個月。結(jié)果顯示CRT與CRT-D均可減低聯(lián)合終點事件（總死亡率和或心衰入院率）；CRT治療使死亡率呈下降趨勢（12個月降低24%）；聯(lián)用ICD與CRT治療使死亡率進(jìn)一步明顯下降（12個月降低43%）。臨床研究證實，CRT可以改善心衰患者的心功能，降低進(jìn)行性心衰導(dǎo)致的死亡。同時，心臟性死亡的另一原因SCD的發(fā)生又可被ICD有效預(yù)防。另一方面，相當(dāng)一部分植入ICD的患者伴有慢性心衰及心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，而CRT可以使這一部分患者心功能得到改善，心臟重塑得以逆轉(zhuǎn)，從而可能減少惡性室性心律失常的發(fā)生，減少ICD的放電次數(shù)。因此，理論上講同時具備CRT和ICD的CRT-D治療是最佳治療方案。對于同時符合ICD和CRT適應(yīng)證的患者都應(yīng)植入CRT-D。

6 結(jié) 論

慢性心衰是一種常見的高致死性心血管疾病，其SCD發(fā)生率高，大多是因為室速或室顫等惡性心律失常。ICD和CRT-D可以有效降低SCD的發(fā)生率，但價格昂貴限制了其應(yīng)用范圍。β受體阻滯劑可以抑制腎上腺素對結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)過度刺激產(chǎn)生的不良反應(yīng)，降低交感興奮，提高室顫閾值，降低心衰患者SCD的風(fēng)險。對心衰患者早期使用β受體阻滯劑能顯著降低該疾病的總死亡率。

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