異哇琳類化合物心血管活性研究進(jìn)展

許敬菊

從中藥的提取物中尋找新藥是藥物開發(fā)的一個重要途徑，在心血管用藥的開發(fā)中異喹啉類化合物一直倍受關(guān)注，其中較著名的有小檗堿、四氫小檗堿、粉防己堿、蝙蝠葛堿、千金藤堿、小檗胺等，它們被發(fā)現(xiàn)對心律失常、心肌缺血、高血壓和心力衰竭有較好的治療作用。目前，以異喹啉類化合物為基礎(chǔ)的衍生物在心血管疾病方面的應(yīng)用是國內(nèi)外的研究熱點。異喹啉類化合物作為數(shù)量龐大(1000多種)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的一類化合物，其對心血管的作用也很復(fù)雜。異喹啉類化合物按結(jié)構(gòu)可以分為四氫異喹啉類和芐基四氫異喹啉類，其中重要的生物堿均屬芐基四氫異喹啉類，這一類根據(jù)結(jié)構(gòu)又可分為芐基四氫異喹啉類(如罌粟堿)、阿樸菲類(如千金藤堿)、雙芐基四氫異喹啉類(如漢防己甲素、防己諾林)、嗎啡烷類(嗎啡堿、可待因)、原小檗堿和小檗堿類(如小檗堿、巴馬丁、四氫小檗堿、藥根堿)、普羅托品類、苯菲啶類等。異喹啉類化合物最大的特點就是作用廣譜，往往不同強(qiáng)度地作用于多種通道和受體及抗血栓作用。本文就異喹啉類化合物的心血管作用的研究進(jìn)展及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 異喹啉類化合物的心血管作用

1.1 抗心律失常作用 異喹啉類化合物尤其是原小檗堿類化合物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)具抗心律失常作用，并且有的已應(yīng)用于臨床。其中以小檗堿最為突出，小檗堿又稱黃連素，一直作為清熱解毒或抗生素用于臨床。1941～1953年張昌紹發(fā)現(xiàn)了小檗堿對心臟有劑量依賴性興奮或抑制作用及抗心律失常作用;動物實驗顯示其對大鼠冠狀動脈結(jié)扎、哇巴因、缺血-再灌和氯仿-腎上腺素所致心律失常均有治療作用。二氫小檗堿和四氫小檗堿可顯著提高家兔室顫閾，預(yù)防氯化鋇、烏頭堿和哇巴因所致室顫，降低離體心臟再灌注致心律失常的發(fā)生率，延長潛伏期。在此基礎(chǔ)上合成的四氫小檗堿類化合物CPU-86017對冠狀動脈結(jié)扎、哇巴因、心臟缺血再灌注等引起的室性心律失常都有抑制作用，對烏頭堿引起的房顫也有治療作用，可提高家兔心室纖顫閾值，其藥效作用持久，復(fù)發(fā)率低，該藥現(xiàn)已完成臨床前的研究工作，進(jìn)入臨床試驗階段。小檗胺、左旋四氫巴馬丁、蝙蝠葛堿、左旋千金藤立定和粉防己堿也有抗心律失常作用。

1.2 抗心肌缺血作用 蝙蝠葛堿、粉防己堿、四氫巴馬丁、千金藤立定、四氫小檗堿等均對大鼠實驗性心肌梗死有保護(hù)作用，可減少梗死面積，降低血清中升高的磷酸肌酐激酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。

2 異喹啉類化合物的心血管作用機(jī)制

2.1 阻斷鈣通道 阻斷鈣通道是異喹啉類化合物的基本作用，大多數(shù)該類化合物都有此作用，只是強(qiáng)弱不同。鈣通道阻斷劑應(yīng)用廣泛，臨床上用于治療高和0相最大上升速率，10～100 μmol/L能降低竇房結(jié)細(xì)胞自動節(jié)律，10和30 μmol/L對L和T型鈣通道均有阻斷作用［1］。CPU-86017也具有鈣通道抑制作用，3.3、10、33 μmol/L能抑制竇房結(jié)細(xì)胞的最大去極化速率(Vmax)(抑制率分別為48%、61%和70%)［2］，靜脈注射則能引起血壓降低，心率減慢，抑制高鉀引起的大鼠主動脈環(huán)收縮作用［3］;豚鼠心肌細(xì)胞膜片箝研究發(fā)現(xiàn)，其對ICa(電壓依賴性鈣通道)的阻斷作用強(qiáng)于對IK(延遲整流鉀通道)和INa(電壓依賴性鈉通道)的阻斷作用。glaucine［4］、阿樸嗎啡、boldine［5］、蝙蝠葛堿［6］、liriodenine［7］、landanosine、罌粟堿［8］、3，4-二氫罌粟堿、四氫罌粟堿等對鈣通道也有阻斷作用，但均不是主要作用。漢防己甲素［9］(IC50為0.27 μmol/L)、防己諾林(IC50為9.53 μmol/L)對L-型鈣通道也有抑制作用，漢防己甲素對N-型鈣通道同樣有抑制作用。小檗堿在抑制豚鼠心室乳頭肌慢內(nèi)向離子流時有一個奇特的現(xiàn)象，即剛加入時可促進(jìn)鈣內(nèi)流，而隨著灌注時間延長，漸現(xiàn)鈣阻斷作用，鈣內(nèi)流減少，最終消失。

2.2 阻斷鉀通道 鉀通道的性能直接影響到心肌APD(心肌細(xì)胞動作電位時程)和ERP(有效不應(yīng)期)，而APD/ER的長度和離散度正是影響異位節(jié)律發(fā)生的最關(guān)鍵的因素。有些異喹啉類化合物有鉀通道阻斷作用，可開發(fā)為抗心律失常藥。10 mg/L小檗堿可以抑制浦肯野氏纖維的IK(73.6%)，10 μmol/L小檗堿能抑制瞬間外向鉀電流(Ito)。有關(guān)小檗堿作用機(jī)制和小檗堿類衍生物合成的報道很多，CPU-86017就是其中一個，整體動物、電生理、膜片箝等實驗均證實了CPU-86017有延長QTC(QT間期校正)和APD及抑制IK的作用，3、10、30 μmol/L CPU-86017 對IK 的抑制率分別為16%、36%和59%［10］，由于CPU86017具有明確的APD延長作用，因此將其定位為復(fù)合型Ⅲ類抗心律失常藥。阿樸菲類化合物liridenine(IC50 為 2.8 μmol/L)、dicentrine和 CSH11 都有抑制Ito的作用，liriodenine同時還具有IK抑制作用(IC50為1.9 μmol/L)。

2.3 阻斷鈉通道 鈉通道阻斷作用在治療心律失常時不能降低心肌梗死后患者的死亡率，因此是抗心律失常藥中的一個不利因素。有關(guān)異喹啉類化合物對鈉通道作用的報道也很少，小 檗 堿、dicentrine、liriodenine(IC5 為 0.7 μmol/L)、CSH118(3 μmol/L)和吐根堿被發(fā)抑制鈉離子內(nèi)流，但作用弱于對鈣通道和鉀通道的抑制作用。

2.4 阻斷α-受體 阻斷α-受體也是異喹啉類化合物的一個重要作用。阻斷α1-受體引起血管舒張，臨床上用于治療高血壓。阻斷α1-受體也是合成異喹啉類衍生物，開發(fā)抗高血壓藥物的一個方向。原小檗堿類化合物基本上都有α1-受體阻斷作用，(-)-千金藤立定［11］的 α2-受體激動作用為其 α1-受體阻斷作用的7.2倍，小檗胺30 μmol/L能抑制NE(去甲腎上腺素)引起的乳鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升［12］，小檗堿對α1-受體作用大于對α2-受體作用，四氫小檗堿和四氫巴馬丁對α-受體也均有抑制作用(PA2分別為5.45和5.48)。CPU-86017的α1-阻斷作用與小檗堿相近這是CPU-86017靜脈注射時引起血壓降低的一個原因。阿樸菲類生物堿glaucine、阿樸嗎啡、boldin和 predicentrine都有 α1-受體阻斷作用［13］，且與 α1-受體拮抗劑 3H-prazosin 競爭 α1-受體結(jié)合位點，其對α1-受體的阻斷作用強(qiáng)于對鈣通道的阻斷作用。lan-danosin、罌粟堿、雙芐基異喹啉類化合物漢防己甲素［14］和防己諾林(IC50為14.20 μmol/L)也有明顯的α1-受體結(jié)合和阻斷作用。異喹啉環(huán)的氫化有利于化合物與α1-受體的結(jié)合，人工合成的二氫罌粟堿及四氫罌粟堿的α1-受體阻斷作用均強(qiáng)于罌粟堿。

2.5 作用于β-受體 對β-受體的作用在異喹啉類化合物中不常見合成的 BDTI(1-benzyl-6，7-dihydroxy-1，2，3，4-te-trahydroisoquinoline HBr)［15］的 β2-受體激動作用與沙丁胺醇相仿;人工合成的四氫異喹啉類化合物CSH109則有β1-受體激動作用，可引起大鼠右心房心率和收縮力增加，其引起的鈣內(nèi)流能被β-受體阻斷劑普萘洛爾阻斷。研究發(fā)現(xiàn)，四氫小檗堿有β-受體阻斷作用，CPU-86017能與β-受體拮抗劑3H-DHA(雙氫心得舒)競爭大鼠心肌中的β-受體，具β-受體阻斷作用，抑制異丙腎上腺素激活腺苷酸環(huán)化酶所致大鼠心肌勻漿cAMP(環(huán)腺苷酸)的升高。以前只注意到了CPU-86017對ICa、INa、IK 和 α1-受體的阻斷作用，而這種 β-受體阻斷作用所致心率減慢往往被鈣通道抑制作用所掩蓋?？剐穆墒СＫ幵谥委熜募」Ｋ篮蠡颊叩男穆墒Сr，易引發(fā)惡性心律失常而致死，其藥源性心律失常的死亡率高于安慰劑組，而普萘洛爾等β-受體阻斷劑用于治療嚴(yán)重室性心律失常及預(yù)防心肌猝死時則不降低死亡率，這在多項大型臨床試驗中已被反復(fù)證實。因而CPU86017的β-受體阻斷作用的發(fā)現(xiàn)對其開發(fā)為抗心律失常藥無疑是一個有利依據(jù)。

2.6 阻斷5-羥色胺受體和多巴胺受體 僅有個別異喹啉類化合物對多巴胺(DA)受體和5-羥色胺(5-HT)受體起作用。(-)-千金藤立定和glaucine可抑制5-HT引起的血管收縮。(-)-千金藤立定則是一個DA受體拮抗劑，四氫巴馬丁也有中樞D2受體阻斷作用，其降血壓和減慢心率作用可能與此有關(guān)。

2.7 對APD的作用 APD雖然不是具體的通道或受體，但藥物對鉀、鈣、鈉通道及β-受體的作用都會影響到APD，鉀通道的阻斷和鈣、鈉通道的激活及 β-受體的阻斷都會延長APD，反之則縮短APD。APD的長短實際上是這些離子通道和受體作用綜合平衡的結(jié)果。APD過長，會引發(fā)早后除極電位(EAD)而引起觸發(fā)活動(尖端扭轉(zhuǎn)性室速);過短，則易引起折返而致心律失常。APD離散度(各個方位上的APD差異)太大，心肌復(fù)極過程差異大，更是引發(fā)心律失常的危險因素。30 μmol/L小檗堿能延長ERP和APD，但ERP/APD比值不改變。靜脈注射5 mg/kg小檗堿能延長正常和心肌梗死犬的QTC和ERP，降低左心室ERP離散度。小檗堿和CPU-86017對 APD的作用具雙相性:小檗堿 10 μmol/L可使APD90縮短90%，而其100 μmol/L則使 APD90延長56%;CPU86017 為0.3、1、3 μmol/L 濃度時可延長 APD90，而在高濃度時則引起 APD縮短。蝙蝠葛堿20 μmol/L能延長APD90，且呈正性使用依賴性［16］。predicentrine，dicentrine，liriodenine和吐根堿都有延長APD和ERP的作用。

2.8 抗血小板聚集 許多從天然產(chǎn)物中提取的生物堿有抗血小板聚集活性，如平喘藥曲托喹酚(tretoquinol，喘速寧)的R-(+)-異構(gòu)體有較明顯的抗血小板聚集作用，它的抗血小板作用是通過阻斷血栓烷A2的合成來實現(xiàn)的，因此，它不能夠阻斷其他重要的血小板激動劑如剪切力、凝血酶、膠原和ADP產(chǎn)生的血小板活化［17］。市場上也出現(xiàn)了一些療效不錯的藥物，比如抗凝血藥，抗血小板聚集藥和溶栓藥，但卻都有它們自身難以克服的缺點，因此仍然需要尋找毒副作用小且療效更好的新的抗血小板藥物。市場上的大部分口服藥物是以被動運輸?shù)姆绞酵ㄟ^胃黏膜細(xì)胞的。對于口服藥物來說，盡管有許多因素可以影響其活性，但它面臨的最大挑戰(zhàn)就是很難通過胃黏膜細(xì)胞從而進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用，因此生物利用度受到限制，不能很好地發(fā)揮其抗血小板的功能。目前克服這個問題的有前景的策略就是針對腸內(nèi)多肽的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。許多報道表明一些口服多肽衍生物在體內(nèi)可被主動轉(zhuǎn)運，作為藥動團(tuán)連接于藥效團(tuán)后，往往可以促進(jìn)藥物的吸收和轉(zhuǎn)運，因此有可能改變其藥動學(xué)性質(zhì)，提高活性。這些研究為胃腸肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)作用機(jī)制提供了有力證據(jù)。有研究報道一些二肽或三肽的衍生物通過胃腸肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)從而穿過胃黏膜細(xì)胞。一般來說，作用于胃腸肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)所需的最小結(jié)構(gòu)特征:一個游離的末端羧基或可以形成氫鍵的結(jié)構(gòu)，比如氨基酸殘基或氮端的不少于兩個正電荷的弱堿性基團(tuán)，一個L-構(gòu)型的C-端氨基酸殘基。文獻(xiàn)報道首先建立了 1，2，3，4-四氫異喹啉-3-S-羧酸建筑塊;在 1，2，3，4-四氫異喹啉-3-S-羧酸建筑塊的3位羧基和2位氨基均引入L-內(nèi)源性氨基酸，獲得20個目標(biāo)化合物以上結(jié)構(gòu)修飾彌補(bǔ)早期對 1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-S-羧酸結(jié)構(gòu)改造時生物利用度低限制活性的缺點，以體外抗血小板聚集活性模型和在SD大鼠體內(nèi)血栓模型上評價了所述基本建筑塊和2個系列化合物的活性。實驗結(jié)果表明，所有化合物均表現(xiàn)了明顯的體內(nèi)抗血栓活性和體外抗血小板聚集活性，其中以精氨酸殘基結(jié)構(gòu)修飾的化合物活性與四氫異喹啉母核比較有顯著性差異，該研究對于尋找毒副作用小、易于檢測的新的抗血小板藥物提供了新的前景［18］。

3 小結(jié)

異喹啉類化合物藥理作用廣泛，對鈣通道和α1-受體的阻斷作用是其基本作用，其衍生物的合成和開發(fā)也多是圍繞這兩方面進(jìn)行的。但該類化合物對其他抗血小板聚、離子通道和受體作用也不應(yīng)忽視，尤其是在治療心律失常時，各離子通道和受體之間的協(xié)調(diào)作用是微妙的。尋找均衡的離子通道和受體作用比例是開發(fā)抗心律失常藥所追求不懈的目標(biāo)，而異喹啉類化合物對離子通道和受體的作用常常會被其中比較強(qiáng)的作用所掩蓋。對四氫異喹啉的深入研究發(fā)現(xiàn)，其對血小板聚集有阻斷作用，這種廣譜作用在異喹啉類化合物中并不少見，這可能源于異喹啉類化合物復(fù)雜的結(jié)構(gòu)、多變的構(gòu)型和構(gòu)象、豐富多樣的取代基。有關(guān)異喹啉類生物堿及其衍生物的生物活性和作用機(jī)制的探討到目前還遠(yuǎn)未結(jié)束，其研究的不斷深入必將有助于心血管藥物的開發(fā)。

［1］徐尚忠，張翼，任建英，等.小檗堿對豚鼠心室肌細(xì)胞L及T型鈣通道的影響.中國藥理學(xué)報，1997，18(6):515-518.

［2］Dai DZ.The antiarrhythmic activity of protoberberines inrelation to blockade of ion channels.Ion Channel Modulators，1997，2(10):383-390.

［3］Dai DZ，Jiang JM.P-chlorobenzyltetrahydroberberine inhibits vascular smooth muscle contractions caused by Ca2+.Acta Pharmacol Sin，1998，19:543-547.

［4］Catret M，Ivorra MD，D'Ocon MP，et al.The 5-HT andα-adrenoceptor antagonist effect of four benzylisoquinolinealkaloids on rat aorta.J Pharm Pharmacol，1998，50(3):317-322.

［5］Chulia S，Moreau J，Naline E，et al.The effect of s-(+)-boldine on theα1-adrenoceptor of the guinea pig aorta.Br JPharmacol，1996，119(7):1305-1312.

［6］Guo DL，Zhou ZN，Zeng FD，et al.Dauricine inhibited L-type calcium current in single cardiomyocyte of guinea pig.Acta Pharmacol Sin，1997，18(5):419-421.

［7］Chang GJ，Wu MH，Wu YC，et al.Electrophysiologicalmechanisms for antiarrhythmic efficacy and positive inotropy of liriodenine，a natural aporphine alkaloid from Fissistigma glaucescens.Br J Pharmacol，1996，118(7):1571-1583.

［8］Chulia S，Ivorra MD，Martinez S，et al.Relationships between structure and vascular activity in a series of benzylisoquinolines.Br J Pharmacol，1997，122(3):409-416.

［9］Kim HS，Zhang YH，Oh KW，et al.Vasodilating and hypotensive effects of fangchinoline and tetrandrine on the rataorta and the stroke-prone spontaneously hypertensive rat.JEthnopharmacol，1997，58(2):117-123.

［10］Dai DZ，Yu Feng，Li HT，et al.Blockade on sodium，potassium and calcium channels by a new antiarrhythmic agent CPU-86017.Drug Dev Res，1996，39:138-146.

［11］Lei S，Orensanz LM，Mulvany MJ，et al.Mechanisms involved in the vasorelaxant effect of(-)-stepholidine in rat mesenteric small arteries.Eur J Pharmacol，1999，365(2-3):193-204.

［12］Qiao DF，Zhou H，Li BY，et al.Antagonistic effects of berbamine on［Ca2+］imobilization by KCl，norepinephrine and caffeine in newborn rat cardiomyocytes.Acta Pharmacol Sin，1999，20(4):292-296.

［13］Madrero Y，Elorriage M，Martinez S，et al.A possiblestructural determinant of selectivity of boldine and derivatives for theα1A-adrenoceptor subtype.Br JPharmacol，1996，119(8):1562-1568.

［14］Catret M，Anselmi E，Ivorra MD，et al.α-adrenoceptorinteraction of tetrandrine and isotetrandrine in the rat:functional and binding assays.J Pharm Pharmacol，1998，50(11):1267-1673.

［15］Lin CH，Yang CM，Chen CM，et al.Pharmacologicalcharacteristics of BDTI，a new isoquinoline-derivedβ2-a-drenoceptor agonist，in canine trachea and rat heart.Pharmacology，1996，53(1):19-27.

［16］Guo DL，Zeng FD，Hu CJ.Effects of dauricine，quinidine and sotalol on action potential duration of papillarymuscles in vitro.Acta Pharmacol Sin，1997，18(4):348-350.

［17］Liberatore GT，Samson A，Bladin C，et al.Vampire bat salivary plasminogen activator(desmoteplase):a unique fibrinolytic enzyme that does not promote neurodegeneration.Stroke，2003，34(2):537-543.

［18］Xiaoyi Zhang，Wei Wang，Shenling Cheng.2，3-Diamino acid modifying3S-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids:Leading to a class of novel agents with highly unfolded conformation，selectivein vitro anti-platelet aggregation and potent in vivo anti-thrombotic activityBioorganic ＆ Medicinal Chemistry，2010，18:1536–1554.