1IL-17對(duì)腫瘤的促進(jìn)與抑制作用研究進(jìn)展

內(nèi) 蒙 古 農(nóng) 業(yè) 大 學(xué) 張 寬 張崇志＊

包頭輕工職業(yè)技術(shù)學(xué)院 馮子琪

IL-17與皰疹病毒同源，主要由活化的CH4+T細(xì)胞分泌。由于IL-17可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-16和IL-8，所以被認(rèn)為是一類促炎癥細(xì)胞因子（Witowski等，2003）。隨著與之相關(guān)因子的不斷發(fā)現(xiàn)，IL-17已形成一個(gè)家族，稱為IL-17家族。將最初發(fā)現(xiàn)的一種稱作IL-17 A，隨之還有IL-17 B、IL-17 C、IL-17 D、IL-17 E、IL-17 F。 IL-17 A和 IL-17 F 可由 CH4+αβT 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，Th-17是新發(fā)現(xiàn)的一種可以產(chǎn)生IL-17的淋巴細(xì)胞，屬αβT細(xì)胞家族（Christina等，2008）。 IL-17 A 和 IL-17 F 主要由激活的T淋巴細(xì)胞分泌，其他可以由多種組織分泌。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的受體有IL-17 R、IL-17 H1、IL-17 RL、IL-17 RD和IL-17 RE。IL-17 A的受體IL-17 R是一個(gè)約130 kDa長的單鏈跨膜蛋白。 IL-17 H1、IL-17 RL、IL-17 RD 和 IL-17 RE均與IL-17 R共有一段同源序列 （Moseley等，2003）。研究證明，體內(nèi)高水平的IL-17是多種自身免疫疾病的致病因素之一。近年大量研究表明，在不同條件下IL-17對(duì)腫瘤生長與擴(kuò)散起到正調(diào)控和負(fù)調(diào)控作用。癌癥發(fā)生位點(diǎn)多為外界不良刺激位點(diǎn)，如化學(xué)復(fù)合物、物理性刺激、感染、自身免疫等。腫瘤后期的擴(kuò)散蔓延仍與炎癥分不開，腫瘤細(xì)胞不斷生長并侵入周圍正常組織中會(huì)引起炎癥反應(yīng)，將淋巴細(xì)胞募集到腫瘤的局部微環(huán)境中。正常組織細(xì)胞就會(huì)釋放一些促癌或抑癌因子。這些促癌因子和抑癌因子之間平衡的協(xié)調(diào)還需要進(jìn)一步研究，但總體看，機(jī)體的免疫系統(tǒng)在抑制腫瘤生長的過程中并不是獨(dú)立發(fā)揮著作用 （Pawel和Nicholas，等2009）。本文就關(guān)于IL-17參與癌癥發(fā)展過程的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 IL-17的促進(jìn)腫瘤生長的作用機(jī)理

大量試驗(yàn)證明，IL-17與癌癥存在著一定聯(lián)系。在一些患有腫瘤機(jī)體體內(nèi)檢測(cè)到IL-17水平明顯高于正常機(jī)體。在移植了腫瘤細(xì)胞的裸鼠模型上，若抑制IL-17的表達(dá)，則腫瘤的生長明顯受到抑制，同時(shí)，局部的血管密度也明顯降低。轉(zhuǎn)入IL-17的腫瘤組織中血管密度明顯增加，說明，IL-17通過促進(jìn)腫瘤組織中血管增生而促進(jìn)腫瘤生長和擴(kuò)散。血管增生是在生理或病理情況下，組織中已有的血管產(chǎn)生新的血管分支的過程，主要依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、轉(zhuǎn)移和分裂增殖。這一過程受到局部微環(huán)境中促進(jìn)和抑制血管再生物質(zhì)的調(diào)節(jié)。腫瘤內(nèi)血管的密度和新生速度關(guān)系到腫瘤生長速度的快慢。Madhur等（2011）研究表明，IL-17參與調(diào)節(jié)血管增生，作用于小鼠眼角膜可以促進(jìn)血管新生，在小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)表達(dá)的IL-17可以促進(jìn)局部的血管增生。腫瘤細(xì)胞內(nèi)重組IL-17蛋白或逆轉(zhuǎn)錄IL-17基因均未能對(duì)腫瘤的體外增殖產(chǎn)生影響。為了深入研究IL-17調(diào)節(jié)血管新生的調(diào)控方式和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，近年研究者做了大量相關(guān)研究。IL-17通過PI3K/AKT1信號(hào)途徑調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMVEC）的遷移。IL-17主要通過IL-17受體C來介導(dǎo)HMVEC的趨化和血管形成 （Pickens等，2010）。也有研究報(bào)道，IL-17對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無直接作用，其可能通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）的表達(dá)來促進(jìn)血管新生（Ryu等，2005）。通過檢測(cè)血清中的 IL-17水平、P53的表達(dá)、VEGF的含量，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸中IL-17與腫瘤的關(guān)系密切。在患有結(jié)腸癌機(jī)體的血清中P53的表達(dá)量與IL-17水平相關(guān)，不表達(dá)P53的結(jié)腸癌機(jī)體體內(nèi)的IL-17水平顯著高于表達(dá)P53的機(jī)體。雖然P53和VEGF之間無明顯的相關(guān)性。但是二者共同表達(dá)可以引起腫瘤的組織學(xué)和核級(jí)的變化。IL-17可能是結(jié)腸癌的腫瘤發(fā)展的一個(gè)重要標(biāo)志 （Radosavljevic等，2010）。

IL-17促腫瘤生長作用還與腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞表面IL-17受體的分布有關(guān)。Wang等（2009）研究表明，在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）機(jī)體循環(huán)血液中，隨著IL-17水平升高，血液和淋巴組織中的Th-17細(xì)胞數(shù)也增多，同時(shí)單核細(xì)胞和部分B細(xì)胞表面的IL-17 RA和IL-17 RB表達(dá)量增多。這些條件可以共同作用，提高促存活因子、促生長因子和促血管新生因子的表達(dá)量，從而促進(jìn)腫瘤的生長。IL-17可能與TNF-α共同作用而發(fā)揮促血管新生作用。再生障礙性貧血癥機(jī)體單核細(xì)胞中IL-17的表達(dá)量高于正常水平，IL-17可以促進(jìn)TNF-α、IL-6和IL-8的表達(dá)量，這可能與再生障礙性貧血癥發(fā)病機(jī)理有關(guān)（Gu等，2008）。IL-17、TNF-α 和 IL-1β 可以增強(qiáng)VEGF的分泌，同時(shí)IL-17可以增強(qiáng)TNF-α刺激 VEGF表達(dá)的功能 （Honorati等，2006）。IL-17的促進(jìn)腫瘤生長的作用可能是通過IL-6-Stat3信號(hào)途徑發(fā)揮作用的。González-Alvaro等（2009）認(rèn)為，在IL-17陰性表達(dá)的小鼠模型上，黑色素瘤和膀胱瘤細(xì)胞生長受到明顯抑制，然而在IFN-γ陰性表達(dá)的小鼠模型上，上述兩種腫瘤細(xì)胞生長速度大大提高，部分原因在于瘤內(nèi)的IL-17的表達(dá)量提升。IL-17可以誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)提升，接著激活瘤源性的Stat-3，進(jìn)而上調(diào)促血管生成和促存活基因的表達(dá)。如果抑制了JAK/STAT信號(hào)途徑的傳導(dǎo)，TNF和IL-17的表達(dá)也會(huì)相應(yīng)消減。

在腫瘤微環(huán)境中，通過調(diào)節(jié)IL-17分泌細(xì)胞的活性和上游信號(hào)分子的活性來調(diào)節(jié)IL-17對(duì)腫瘤的作用。腫瘤組織的γδT細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-17，促進(jìn)血管新生，從而推進(jìn)腫瘤發(fā)展（Bruno，2010）。Wakita等（2010）研究表明，抗 γδ-TCR 的中和抗體可以抑制腫瘤微環(huán)境中由γδT細(xì)胞的IL-17產(chǎn)生量。腫瘤細(xì)胞激活的單核細(xì)胞可以通過釋放一系列的細(xì)胞因子作用于可以分泌IL-17的CD8+T細(xì)胞 （Tc17）， 增加Tc17分泌IL-17的量（Kuang等，2010）。 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）是在 Th-17 發(fā)育過程中起重要作用的一種生長因子。TGF-β可通過上調(diào)IL-23 R的表達(dá)量從而調(diào)節(jié)IL-23的功能。IL-23對(duì)Th-17的分化成熟是非必需的，但在Th-17細(xì)胞發(fā)揮機(jī)體防御功能時(shí)是必需的。所以，IL-23可能參與Th-17分泌IL-17的調(diào)節(jié)。

2 IL-17的抗癌作用機(jī)理

在免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，IL-17可以通過促進(jìn)腫瘤組織中血管新生而促進(jìn)腫瘤的生長，然而IL-17在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，可通過加強(qiáng)機(jī)體腫瘤免疫發(fā)揮抗腫瘤作用。

敲除IL-17會(huì)降低機(jī)體免疫能力，尤其是減少腫瘤特異性的T細(xì)胞。用敲除IL-17基因的小鼠注入MC-38細(xì)胞系，建立腫瘤模型，腫瘤細(xì)胞的增殖和向肺部轉(zhuǎn)移能力明顯高于正常表達(dá)IL-17的小鼠，伴有腫瘤浸潤的淋巴結(jié)中γ干擾素NK細(xì)胞和腫瘤特異性γ干擾素陽性T細(xì)胞數(shù)量減少，而且NK細(xì)胞和T細(xì)胞的功能也減弱（Kruczed等，2009）。小鼠纖維肉瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)入IL-17基因，可以提高M(jìn)HC I和MHC II分子的表達(dá)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫（Hirahara等，2001）。IFN-γ在IL-17的抗腫瘤作用中起輔助作用。Hirahara等（2001）試驗(yàn)證明，與對(duì)照組相比，IFN-γ-/-小鼠體內(nèi)黑色素瘤細(xì)胞和膀胱癌細(xì)胞生長活性增強(qiáng)。同時(shí)敲除IL-17和IFN-γ基因的小鼠體內(nèi)，兩種細(xì)胞生長情況類似于IL-17-/-小鼠體內(nèi)生長情況。

在腫瘤患者和自身免疫性疾病的患者體內(nèi)均有IFN-γ+IL-17+T細(xì)胞存在，腫瘤微環(huán)境中IFN-γ和IL-17可以結(jié)合到活化的T細(xì)胞表面，參與自身免疫反應(yīng)。有研究者用帶有黑色素肉瘤表位的CD4+T細(xì)胞特異性受體的轉(zhuǎn)基因小鼠研究IL-17和Th-17與腫瘤的關(guān)系，將黑色素肉瘤移植到轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)后，這些CD4+T細(xì)胞對(duì)黑色素肉瘤細(xì)胞有明顯的排斥作用。進(jìn)一步說明，IL-17通過作用于免疫系統(tǒng)抑制腫瘤生長擴(kuò)散 （Maniati等，2010）。

IL-17B可能通過抑制血管新生參與抑癌作用，在高劑量IL-17B的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞（HECV）的黏附和遷移作用受到了抑制，從而抑制了血管的新生（Sanders等，2010）。

3 結(jié)語

目前，IL-17與腫瘤生長之間的關(guān)系還不是很明晰，在促腫瘤生長和抑制腫瘤生長雙重作用之間的平衡或者轉(zhuǎn)化點(diǎn)的確定還有待研究。IL-17雖然可以促進(jìn)血管增生，但是CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的量與腫瘤微環(huán)境中的血管密度成正相關(guān)。選擇合適的研究對(duì)象對(duì)IL-17功能的深入研究非常有意義。在探明調(diào)節(jié)表達(dá)IL-17的機(jī)制和IL-17調(diào)節(jié)腫瘤生長所經(jīng)過的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑基礎(chǔ)上，IL-17很有可能服務(wù)于腫瘤疫苗的開發(fā)與研究。

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