放射性125I粒子植入聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療老年晚期肺腺癌的臨床觀察

王 猛，周志剛，潘元威，牛廣君，常 偉

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，河南鄭州450052;2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河南鄭州450052)

肺癌的發(fā)病率逐年升高，其中70% ～80%的患者確診時已屬晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，臨床治療效果差，死亡率居惡性腫瘤的首位;2004年WHO公布的數(shù)據(jù)顯示，腺癌占肺癌的31.5%，居肺癌4大類型之首［1］。中晚期患者常用以放化療為主的綜合治療，但部分老年患者難以耐受常規(guī)放療及紫杉醇、吉西他濱等鉑類化療藥物的毒副反應(yīng)。培美曲塞是2004年由美國批準(zhǔn)上市的一類廣譜抗腫瘤新藥，毒副反應(yīng)輕，并被批準(zhǔn)應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入近距離治療腫瘤是新的治療中晚期肺癌安全有效的方法。作者應(yīng)用放射性125I粒子植入聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療23例老年晚期肺腺癌患者，觀察其療效和毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集我院2008年6月至2010年6月接受125I粒子植入聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療的23例老年晚期肺腺癌患者，其中男性9例，女性14例;年齡60～85歲，平均年齡70歲;周圍型16例，中心型7例;均經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺或經(jīng)纖維支氣管鏡活檢明確診斷，且為初治患者;根據(jù)WHO制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，均為Ⅱb～Ⅳ期;預(yù)計生存期超過6個月;KPS評分≥60分;治療前血常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能均正常。

1.2 儀器設(shè)備 16層螺旋CT(飛利浦公司)，TPS計劃系統(tǒng)(北航)，植入槍(上海欣科公司)，植入針(日本八光株式會社)，粒子源(上海欣科公司)。

1.3 治療方法 應(yīng)用TPS計劃系統(tǒng)，根據(jù)處方劑量為100 Gy制定術(shù)前計劃，選擇半衰期為59.6 d、活度為26 MBq的125I粒子源。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺按照TPS計劃植入粒子。術(shù)后應(yīng)用TPS計劃系統(tǒng)驗證，劑量不足者在治療2～3 d內(nèi)再次植入粒子?；熐?周開始口服多維元素片(含葉酸400 μg)，肌注VB12針1 mg，第4周期肌注VB12針1 mg;給藥前1 d、當(dāng)天及用藥后1 d，口服地塞米松片4 mg?；煼桨?培美曲塞500 mg·m－2，卡鉑300 mg·m－2，3 周為1 周期，共化療4周期。

1.4 療效評定 所有研究對象在治療前行胸及上腹部CT、淋巴結(jié)彩超、顱腦 MRI、骨 ECT檢查，或進(jìn)行PET-CT檢查。第2、4次化療后進(jìn)行療效及毒副反應(yīng)評價。采用RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定或無變化(SD)、病情進(jìn)展(PD)，以CR+PR計算有效率。觀察時間為開始治療之日至疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。毒副反應(yīng)根據(jù)WHO化療藥物及放療毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 療效 化療2周期后，CR 2例，PR 19例，SD 2例，PD 0例，有效率為91.30%;化療4周期后，CR 4例，PR 17例，SD 2 例，PD 0 例，有效率為91.30%。中位疾病無進(jìn)展時間為7.8個月。

2.2 毒副反應(yīng)及并發(fā)癥 主要為血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)，均為Ⅰ～Ⅱ度。血液學(xué)毒性:中性粒細(xì)胞減少13.04%(3/23)，血小板減少8.70%(2/23)，血紅蛋白減少30.43%(7/23)，均為Ⅰ～Ⅱ度。胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐60.87%(14/23)，便秘 21.74%(5/23)，腹瀉4.35%(1/23)，口、咽炎 4.35%(1/23)，均為Ⅰ ～ Ⅱ度。脫發(fā)8.70%(2/23)，均為Ⅰ～Ⅱ度。未見肝、腎功能異常及皮疹等。粒子植入并發(fā)癥:氣胸21.74%(5/23)，其中2例經(jīng)胸腔閉式引流好轉(zhuǎn)，其余均自行吸收。肺內(nèi)出血、咯血13.04%(3/23)，均為少量，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。未發(fā)生粒子移位、感染、周圍重要器官損傷。

3 討論

125I粒子通過持續(xù)釋放射線破壞腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈及單鏈，從而殺傷腫瘤細(xì)胞［2－3］。局部照射可增加腫瘤與正常組織的劑量分配比;治療時間縮短使腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)一步減少;由于劑量率的降低使氧增比減少，即射線殺傷腫瘤細(xì)胞時對氧的依賴性減少，進(jìn)而克服了腫瘤細(xì)胞對放射的抗拒作用［4］。處于細(xì)胞周期中M期及G2期的腫瘤細(xì)胞對放射敏感性最高，而且腫瘤組織在射線的持續(xù)作用下，處于照射的敏感時相和非敏感時相細(xì)胞的比例能夠再分配，使處于靜止期的細(xì)胞再次進(jìn)入增殖期，增加了后續(xù)照射的殺傷機(jī)會［5－6］。因此提高了局部控制率。125I粒子在組織內(nèi)的輻射距離為1.7 cm，靶體積外正常組織受到的輻射劑量迅速衰減。因而125I粒子植入后，靶體積內(nèi)得到相對高的輻射劑量，而靶體積外的正常組織基本不受影響，且粒子釋放射線緩慢，正常組織所受劑量只能造成亞致死損傷或潛伏致死損傷，并可短時間內(nèi)進(jìn)行修復(fù)［7］。這也是周圍正常組織無明顯損傷的原因。相對于常規(guī)放療，該方法提高了局部的照射劑量和局部控制率，減少了常規(guī)放療引起的放射性肺炎、放射性食管炎等放射性損傷。

培美曲塞為抗代謝類抗腫瘤藥物，是通過多靶點(diǎn)抑制DNA合成過程中的關(guān)鍵酶，能夠影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，使細(xì)胞分裂停滯于S期，殺傷腫瘤細(xì)胞［8］。另外培美曲塞和卡鉑聯(lián)用，相對于吉西他濱、多烯紫衫醇聯(lián)合卡鉑具有較輕的毒副反應(yīng)［9－11］。并且有研究表明培美曲塞聯(lián)合同期放療具有協(xié)同增敏作用［12－13］。

晚期腺癌局部控制困難、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，因此在治療上需采取局部控制和全身治療相結(jié)合的策略，比如采取同步放化療。本方法不僅是局部控制聯(lián)合全身治療，也是同步放化療，兩者相互協(xié)同增敏，提高局部控制率，并有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。國內(nèi)報道培美曲塞聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌相對單獨(dú)應(yīng)用一種治療策略可提高短期有效率及生存率，但同時也增加了骨髓抑制等毒副反應(yīng)的發(fā)生率［14－15］。本組患者的有效率為91.30%，主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)，且多屬Ⅰ～Ⅱ度，與單獨(dú)應(yīng)用培美曲塞和卡鉑化療的毒副反應(yīng)發(fā)生率基本相當(dāng)，低于培美曲塞聯(lián)合外放療的毒副反應(yīng)發(fā)生率［12，14－15］。粒子植入后無放射性肺炎、放射性食管炎等放射性損傷發(fā)生，并發(fā)癥僅為粒子植入時發(fā)生的氣胸、咯血等，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。因此兩者聯(lián)合適用于不能手術(shù)的老年肺腺癌患者，另外，由于觀察時間有限，本文未能統(tǒng)計出長期生存率。

［1］Belderbos JS，De Jaeger K，Heemsbergen WD，et al.First results of a phase Ⅰ/Ⅱ dose escalation trial in non-small cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy［J］.Radiother Oncol，2003，66(2):119 －126.

［2］李衛(wèi)，但剛，姜建青，等.多發(fā)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)125I粒子植入技巧及臨床應(yīng)用［J］.中國肺癌雜志，2010，13(3):230 －233.

［3］Sugawara A，Nakashima J，Kunieda E，et al.Preimplant factors affecting postimplant CT-determined prostate volume and the CT/TRUS volume ratio after transperineal interstitial prostate brachytherapy with125I free seeds［J］.Radiat Oncol，2010，5:86.

［4］柴樹德，鄭廣鈞.放射性粒子植入治療胸部腫瘤［M］.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，2007:11.

［5］羅開元，李波，楊嶸，等.125I粒子組織間放射治療惡性腫瘤的臨床應(yīng)用［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81(12):754 －755.

［6］楊國凱，羅開元，楊鏞，等.125I粒子永久性植入組織間治療胰腺癌的臨床報告［J］.臨床外科雜志，2003，11(2):92 －93.

［7］田素青.放射性粒子永久植入治療非小細(xì)胞肺癌的研究［J］.國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志，2007，31(3):188－191.

［8］Chattopadhyay S，Moran RG，Goldman ID.Pemetrexed:biochemical and cellular pharmacology，mechanisms，and clinical applications［J］.Mol Cancer Ther，2007，6(2):404 －417.

［9］鄭偉，高振華，田欣.培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］.中國老年學(xué)雜志，2008，28(5):483 －485.

［10］Klein R，Muehlenbein C，Liepa AM，et al.Cost-effectiveness of pemetrexed pluscisplatin asfirst-line therapy foradvanced nonsquamous non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2009，4(11):1404 －1414.

［11］孟麗娟，王峻，劉福銀，等.老年晚期非小細(xì)胞肺癌單藥二線培美曲塞或多西他賽化療的臨床觀察［J］.實用老年醫(yī)學(xué)，2010，24(1):66－68.

［12］張冠中，焦順昌.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(15):113 －114.

［13］劉永，郭以龍，王子珍，等.同步放化療二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌11例臨床觀察［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2010，23(4):307－309.

［14］李學(xué)昌，王偉，尚立群，等.培美曲塞聯(lián)合放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察［J］.海軍總醫(yī)院學(xué)報，2011，24(2):68－70，84.

［15］宋軼鵬，郭穎，胡立寬，等.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合培美曲塞和順鉑同期化療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2011，20(1):14 －17.