血小板活化與腫瘤血行轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展

李晨旭 綜述，葛繁梅 審校

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院血液免疫科，陜西延安716000)

血小板活化與腫瘤血行轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展

李晨旭 綜述，葛繁梅 審校

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院血液免疫科，陜西延安716000)

血小板活化;腫瘤;血行轉(zhuǎn)移

腫瘤血行轉(zhuǎn)移是指腫瘤從原發(fā)病灶脫落并隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處靶器官，并逐漸形成轉(zhuǎn)移灶的過程。血小板活化包括血小板形態(tài)的改變、血小板聚集功能及血小板成分的釋放。研究［1－2]發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤的轉(zhuǎn)移，血小板活化的數(shù)目或血小板活化的可能性就會隨之增加，兩者呈正相關(guān)關(guān)系。反之減少血小板活化的數(shù)目或抑制血小板活化可不同程度抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

1 血小板活化與腫瘤關(guān)系的研究歷程

血小板活化是形成血栓的重要前提之一，從尸檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤血行轉(zhuǎn)移的患者常常在腫瘤細(xì)胞部位有血栓形成。1958年Wood首次用實(shí)驗手段發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞周圍形成血栓的全過程，并因此得出相關(guān)結(jié)論，血栓形成是腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移的先決條件。1962年Gasic等培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)出血小板聚集，進(jìn)而證明了腫瘤與血小板活化的密切關(guān)系，為血小板活化與腫瘤的研究奠定了基礎(chǔ)。

2 血小板活化在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的作用

腫瘤細(xì)胞具有激活血小板并誘導(dǎo)血小板聚集的能力，這種現(xiàn)象稱之為“細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集”。當(dāng)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落進(jìn)入血液后，開始啟動血行轉(zhuǎn)移，其可迅速激活血小板發(fā)生一系列的改變，釋放出血小板活化因子，在其作用下血小板與腫瘤細(xì)胞發(fā)生黏附從而結(jié)合形成血小板瘤栓。血小板瘤栓不僅能幫助腫瘤細(xì)胞遮擋血流剪切力引起的機(jī)械損傷，還可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊，特別是NK細(xì)胞的免疫殺傷力。Palumbo等［3]在實(shí)驗研究過程中發(fā)現(xiàn)，絕大部分的腫瘤細(xì)胞在血行轉(zhuǎn)移的過程中，被宿主免疫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等消滅，只有小部分腫瘤細(xì)胞通過與活化的血小板形成瘤栓，逃脫正常人免疫系統(tǒng)的殺傷。研究［4]表明腫瘤細(xì)胞釋放出炎性介質(zhì)、血小板數(shù)目減少等均可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是腫瘤得以轉(zhuǎn)移的重要條件之一。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，內(nèi)皮下膠原暴露，血小板會迅速被激活，大量的血小板發(fā)生聚集進(jìn)而形成血栓，在血栓形成過程中，激活的血小板會釋放黏附因子增強(qiáng)與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力。腫瘤細(xì)胞與活化的血小板結(jié)合，活化的血小板又與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，間接促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，活化的血小板就成為腫瘤細(xì)胞和損傷內(nèi)皮細(xì)胞之間的橋梁。腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附后，得以在血管內(nèi)滯留和進(jìn)一步破壞血管;另外腫瘤細(xì)胞還能誘使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，釋放蛋白水解酶降解血管基底膜而穿出血管形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤細(xì)胞通過活化的血小板作用與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、結(jié)合，從而順利轉(zhuǎn)出血管。研究［5]發(fā)現(xiàn)血小板活化后還可以增強(qiáng)人結(jié)腸腺癌Ls174-T細(xì)胞與臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力。孫耕耘等［6]發(fā)現(xiàn)血小板活化因子能誘導(dǎo)大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞單層通透性增加、F－肌動蛋白重排和解聚、內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈收縮，引起細(xì)胞間緊密連接和粘連改變而使內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成。血小板活化可以提高腫瘤與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，為腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移提供了理論依據(jù)。

3 血小板活化因子與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系

血小板活化后可釋放多種血小板活化因子，其中以可溶性P選擇素(CD62P)、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa為標(biāo)志物。CD62P位于血小板α－顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weible-palade小體內(nèi)。血小板活化后可導(dǎo)致瞬間CD62P高度表達(dá)，CD62P在活化的血小板、腫瘤、內(nèi)皮細(xì)胞中起到黏附作用。CD62P對腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移的所有中間步驟都有促進(jìn)作用，并直接參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程［7]。Stone等［8]研究了腫瘤與激活的血小板的黏附后發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株、神經(jīng)母細(xì)胞株和畸胎瘤細(xì)胞株由CD62P介導(dǎo)和活化的血小板結(jié)合，CD62P多抗和單抗完全抑制血小板與腫瘤細(xì)胞的黏附，從藥物治療方面再次證明了CD62P在腫瘤血行轉(zhuǎn)移中的作用。

當(dāng)血小板活化時，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物(GPⅡb/Ⅲa)高度表達(dá)［9]。GPⅡb/Ⅲa 在血小板膜蛋白中含量最多，其屬于整合蛋白家族的依賴于鈣離子的異二聚體糖蛋白復(fù)合物。血小板活化時其高度表達(dá)，然后血小板依靠此種膜蛋白黏附到血管內(nèi)皮上。GPⅡb/Ⅲa受體并非存在任何腫瘤中，其只存在惡性腫瘤表面，而良性腫瘤的表面無此受體。血小板與腫瘤的相互作用是通過血小板表面的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物與腫瘤細(xì)胞表面的αⅡbβ3整合素介導(dǎo)的;血小板激活后其α－顆粒釋放的纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘連糖蛋白與血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物結(jié)合，在血小板和腫瘤細(xì)胞的黏附過程中也起中間橋梁作用［10]。Dardik 等［11]發(fā)現(xiàn)流動狀態(tài)腺癌黏附有血小板的細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤細(xì)胞的相互作用，由血小板GPⅡb/Ⅲa和腫瘤細(xì)胞表達(dá)的整合蛋白所介導(dǎo)。研究［12]還發(fā)現(xiàn)血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸多肽能通過抑制細(xì)胞的黏附，從而抑制大鼠肺鱗狀細(xì)胞癌株的轉(zhuǎn)移。這從藥理方面論證了血小板GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的作用。另外當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到特定的位置后可釋放多種因子，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、血小板通透因子等，這些因子能極大程度上促進(jìn)血小板活化，活化后的血小板可分泌血小板源生長因子等，直接促進(jìn)腫瘤的血管組織的生成，為腫瘤的生長提供一個良好的環(huán)境。

4 結(jié)語

綜上所述，血小板活化與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系非常密切。血小板活化在腫瘤血行轉(zhuǎn)移過程中的作用:1)與腫瘤形成瘤栓逃脫人體免疫機(jī)制的殺傷;2)釋放各種血小板活化因子，使腫瘤細(xì)胞得以在血管內(nèi)停留;3)釋放各種血管生長因子促使腫瘤細(xì)胞生長;4)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞退縮，增加了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)出血管外的可能性。研究血小板活化與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系意義:通過研究血小板活化盡量抑制腫瘤的血行轉(zhuǎn)移，為治療腫瘤方面尋找新的突破口;通過測定血小板標(biāo)志物，可預(yù)測藥物在腫瘤治療方面的效果，為臨床上治療提供參考。

［1]Suppiah R，Shaheen PE，Elson P，et al．Thrombocytosis as a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma［J]．Cancer，2006，107(8):1793 － 1800．

［2]Lerner DL，Walsh CS，Cass I，et al．The prognostic significance of thrombocytosis in uterine papillary serous carcinomas［J]．Gynecol Oncol，2007，104(1):91 －94．

［3]Palumbo JS，Talmage KE，Massari JV，et al．Platelets and fibrin(ogen)increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells［J]．Blood，2005，105(1):178－185．

［4]徐士欣．血小板活化在炎癥中的作用研究進(jìn)展［J]．國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2005，8(26):542 －543．

［5]Burdick MM，Konstantopoulos K．Platelet-induced enhancement of LS174T colon carcinoma and THP-1 monocytoid cell adhesion to vascular endothelium under flow［J]．Am J Physiol Cell Physiol，2004 ，287(2):C539－C547．

［6]孫耕耘，王應(yīng)燈．G蛋白偶聯(lián)受體激酶2參與血小板活化因子致肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制［J]．中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2004，13(9):602 －605，607．

［7]張培彤，斐迎霞．腫瘤患者與正常人血小板表面粘附蛋白表達(dá)異同的臨床觀察及意義［J]．中華腫瘤雜志，2008，20(3):207－209．

［8]Stone JP，Wagner DD．P-selectin mediates adhesion of platelets to neuroblastoma and small cell lung cancer［J]．J Clin Invest，1993，92(2):804－813．

［9]Dardik R，Savion N，Kaufmann Y，et al．Thrombin promotes platelet-mediated melanoma cell adhesion to endothelial cells under flow conditions:role of platelet glycoproteins P-selectin and GPⅡb-ⅢA［J]．Br J Cancer，1998，77(12):2069 －2075．

［10]Dardik R，Kaufmann Y，Savion N，et al．Platelets mediate tumor cell adhesion to the subendothelium under flow conditions:involvement of platelet GPⅡb-Ⅲa and tumor cell alpha(v)integrins［J]．Int J Cancer，1997，70(2):201 －207．

［11]Dardik R，Savion N，Kaufmann Y，et al．Thrombin promotes platelet-mediated melanoma cell adhesion to endothelial cells under flow conditions:role of platelet glycoproteins P-selectin and GPⅡb-ⅢA［J]．Br J Cancer，1998，77(12):2069 －2075．

［12]Trikha M，Zhou Z，Timar J，et al．Multiple roles for platelet GPⅡb/Ⅲa and alphavbeta3 integrins in tumor growth，angiogenesis，and metastasis［J]．Cancer Res，2002，62(10):2824 － 2833．

R563;R73－37

A

1673－5412(2012)04－0367－02

2012－03－24)

李晨旭(1984－)，男，住院醫(yī)師，主要從事血液腫瘤學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:lichenxu123456@sina．com