2010—2011年杭州市636例肺結(jié)核患者耐藥情況分析

范大鵬 張艷 夏強(qiáng) 岳永寧 朱敏

目前，結(jié)核病已經(jīng)成為世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，引起國(guó)際社會(huì)的極大關(guān)注。2007—2008年我國(guó)開(kāi)展了全國(guó)結(jié)核病耐藥基線調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示肺結(jié)核患者耐多藥率為8.32%，每年新發(fā)MDR－TB患者12萬(wàn)例，約占全球每年新發(fā)耐多藥患者總數(shù)（51萬(wàn)例）的1／4，居全球第二位［1］。耐藥結(jié)核病已經(jīng)成為我國(guó)結(jié)核病控制面臨的重大挑戰(zhàn)，如不能及時(shí)控制其流行，將嚴(yán)重削弱我國(guó)遏制結(jié)核病已取得的成效，阻礙我國(guó)控制結(jié)核病的進(jìn)程。近年來(lái)，杭州市的結(jié)核病流行情況在全國(guó)一直處于較為平穩(wěn)的水平，但隨著人口流動(dòng)的增加，耐藥結(jié)核病的不斷蔓延給結(jié)核病控制工作帶來(lái)了新的威脅與挑戰(zhàn)。筆者通過(guò)對(duì)636株Mtb藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，研究杭州市Mtb耐藥狀況，為耐藥結(jié)核病的監(jiān)測(cè)和有針對(duì)性的治療結(jié)核病患者提供一定的理論依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

2010年1月至2011年1月在我院初次就診的初治與復(fù)治肺結(jié)核患者共14300例，對(duì)患者痰標(biāo)本進(jìn)行酸性羅氏（L－J）培養(yǎng)獲得陽(yáng)性標(biāo)本，通過(guò)傳統(tǒng)分枝桿菌菌種鑒定方法在PNB和TCH鑒別培養(yǎng)基上排除牛結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌感染者［2］，共納入陽(yáng)性患者636例作為研究對(duì)象。其中男性患者共413例，女性患者共223例?；颊吣挲g7～93歲。其中本地居民（戶籍人口）432例，外地在杭州務(wù)工人員（流動(dòng)人口；本研究流動(dòng)人口即非戶籍人口）204例，共獲得636株Mtb。初治患者為從未用過(guò)或接受過(guò)少于1個(gè)月的抗結(jié)核藥物治療的新發(fā)肺結(jié)核患者，其耐藥性為初始耐藥。復(fù)治患者為曾經(jīng)接受過(guò)1個(gè)月以上抗結(jié)核藥物治療的肺結(jié)核患者，其耐藥性為繼發(fā)耐藥。

二、方法

1.年齡分組：根據(jù)患者年齡將研究對(duì)象分為兒童及少年組（7～歲），青年組（18～歲），中年組（40～歲），老年組（≥60歲）。

2.菌種鑒定和藥物敏感度試驗(yàn)：采用《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》［2］推薦的方法進(jìn)行鑒定，確認(rèn)為 Mtb。采用WHO與國(guó)際結(jié)核和肺部疾病聯(lián)合會(huì)推薦的比例法對(duì)菌株進(jìn)行INH、RFP、EMB和S等4種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)。4種藥物在 L－J培養(yǎng)基中的終濃度分別為0.2、40.0、2.0、10.0μg／ml。耐藥標(biāo)準(zhǔn)：含藥培養(yǎng)基菌落數(shù)／對(duì)照培養(yǎng)基菌落數(shù)≥1%為耐藥。

3.質(zhì)量控制：本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)省、市二級(jí)督導(dǎo)和實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控，以及國(guó)家參比實(shí)驗(yàn)室定期督導(dǎo)，以保證實(shí)驗(yàn)室、患者入選及病史采集方面的質(zhì)量。質(zhì)控菌株為結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv（27294）。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用描述性統(tǒng)計(jì)的方法，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、結(jié)核病患者對(duì)一線抗結(jié)核藥的耐藥情況

在636株菌株中，耐藥258株，總耐藥率40.57%。來(lái)自初治患者共468株，耐一種及一種以上者60株（不包含MDR－TB），占12.82%；MDR－TB為84株，占17.95%；總耐藥率為30.77%（144／468）。來(lái)自復(fù)治患者共168株，耐一種及一種以上23株（不包括 MDR－TB在內(nèi)），占13.69%；MDR－TB為91株，占54.17%，總耐藥率為67.86%（114／168）（表1）。初治患者對(duì)任何1種、2種、3種和4種藥物的耐藥率分別為10.68%、5.98%、5.77%、8.33%；復(fù)治患者耐藥率分別為7.14%、17.26%、15.48%、27.98%。初治患者以單耐藥為主，復(fù)治患者以全耐藥為主，且復(fù)治患者耐2種、耐3種及4種藥物的耐藥率均明顯高于初治患者（P值均＜0.05）（表2）。

表1 不同類(lèi)型結(jié)核病患者對(duì)一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況

二、結(jié)核病患者對(duì)一線抗結(jié)核藥的耐藥順序

在636株菌株中，一線抗結(jié)核藥的RFP耐藥率為33.65%，INH的耐藥率為31.92%，初治患者對(duì)一線抗結(jié)核藥的耐藥順序?yàn)镽FP＞INH＞S＞EMB；復(fù)治患者耐藥順序?yàn)镮NH＞RFP＞S＞EMB（表3）。

三、不同年齡組耐藥情況分析

初治患者總耐藥率為30.77%，其中以青年組最高，占31.84%，其次為中年組；復(fù)治患者總耐藥率為67.86%，同樣以青年組最高，占76.27%，其次為中年組（表4）。

四、戶籍人口和流動(dòng)人口耐藥情況比較

杭州市戶籍結(jié)核病患者432例，總耐藥率39.35%。其中MDR－TB 121株，占28.01%，流動(dòng)人口共204例，總耐藥率為38.72%，MDR－TB為54例，占26.47%（表5）。

表2 不同類(lèi)型結(jié)核病患者對(duì)一線抗結(jié)核藥物耐藥數(shù)量統(tǒng)計(jì)

表3 不同類(lèi)型結(jié)核病患者對(duì)4種一線抗結(jié)核藥物的耐藥統(tǒng)計(jì)

表4 各年齡組初、復(fù)治結(jié)核病患者耐藥情況分析

表5 戶籍人口和流動(dòng)人口耐藥情況

討 論

近年來(lái)，全球耐藥結(jié)核病的發(fā)病率呈上升態(tài)勢(shì)，已嚴(yán)重威脅人類(lèi)的身體健康，Mtb耐多藥監(jiān)測(cè)對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥，控制耐藥結(jié)核病的流行和傳播至關(guān)重要。本研究顯示，636例患者中，總耐藥率為40.57%，其中初治患者耐藥率為30.77%，復(fù)治患者耐藥率為67.86%，遠(yuǎn)高于1996—2002年10個(gè)省（自治區(qū)、直轄市）的耐藥結(jié)核病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（初治患者耐藥率平均為5.4%，復(fù)治患者耐藥率平均為25.6%）［3］。浙江省2004—2005年Mtb耐藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，初治患者耐藥率26.6%，復(fù)制患者耐藥率51.9%［4］，與本研究比較，初治患者耐藥率變化不大，但復(fù)治患者耐藥率大幅度提高。這種現(xiàn)象的出現(xiàn)可能是我院為浙江省耐多藥結(jié)核專(zhuān)科醫(yī)院，復(fù)治患者相對(duì)較多；另外患者耐藥性發(fā)生大多與治療中斷、服藥方法不當(dāng)?shù)戎T多因素有關(guān)。另外，在636株菌株中，初治患者468株，MDR－TB為84株，占17.95%；復(fù)治患者168株，MDR－TB為91株，占54.17%。MDR－TB總體發(fā)生率為27.52%，該數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2008年全國(guó)結(jié)核病耐藥基線調(diào)查數(shù)據(jù)中我國(guó)肺結(jié)核病患者 MDR－TB患病率為8.32%的數(shù)據(jù)［1］，說(shuō)明杭州市的Mtb耐多藥形勢(shì)十分嚴(yán)峻。

本研究顯示，在636株菌株中，初治耐藥患者對(duì)一線抗結(jié)核藥的耐藥順位為RFP＞INH＞S＞EMB；而復(fù)治耐藥患者耐藥順位為INH＞RFP＞S＞EMB，復(fù)治患者4種藥物耐藥率均高于初治患者。4種抗結(jié)核藥的耐藥順位無(wú)論是初、復(fù)治患者，耐RFP和INH都處于較高水平，這一結(jié)果與10個(gè)?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的耐藥結(jié)核病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)耐S最高不同［3］。這可能與標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療前的不規(guī)范使用S治療結(jié)核病或者其他疾病，致使體內(nèi)潛伏感染的Mtb對(duì)S耐受有關(guān)。RFP是結(jié)核病治療最有效的藥物之一，對(duì)該藥耐藥不僅會(huì)使抗結(jié)核聯(lián)合化療方案的療效明顯下降，同時(shí)也會(huì)使菌株很快對(duì)INH耐藥，形成MDR－TB。研究顯示，結(jié)核病患者對(duì)INH、S和EMB中任1種、或2種、或3種藥物耐藥對(duì)短程化療的影響不大，一旦對(duì)RFP耐藥，即使不耐INH，其治療效果也會(huì)受到影響［5］。因此，RFP耐藥水平是一個(gè)非常重要的指標(biāo)，本研究顯示RFP初治患者耐藥率為24.36%，復(fù)治患者耐藥率為59.52%，提示應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病患者的全程督導(dǎo)化療，防止多耐藥甚至耐多藥結(jié)核病的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，在初治患者中，各年齡段耐藥率并沒(méi)有差異，但是青年組耐藥人數(shù)最多，占47.54%。在復(fù)治患者中，青年組患者耐藥率比例最高，且與中年患者組、老年患者組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與《全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告（2007—2008年）》結(jié)果一致［1］。說(shuō)明青年人自身對(duì)結(jié)核病認(rèn)識(shí)不足，規(guī)則服藥率低，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該年齡段患者的宣傳教育和治療管理，防止耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生以及向耐多藥發(fā)展。

本研究中，流動(dòng)人口患者為204例，總耐藥率為38.72%，MDR－TB 54例，占26.47%，與杭州本地居民相比，初、復(fù)治耐藥情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而上海研究發(fā)現(xiàn)流動(dòng)人口耐藥程度高于當(dāng)?shù)厝丝冢?］。由于流動(dòng)人口流動(dòng)性大，而且大多以群居方式生活，將增加耐藥結(jié)核病傳播的機(jī)會(huì)。而且由于流動(dòng)人口結(jié)核病患者管理困難，治療不徹底，更容易產(chǎn)生獲得性耐藥，產(chǎn)生MDR－TB的問(wèn)題，給社會(huì)及個(gè)人帶來(lái)負(fù)擔(dān)。

以上結(jié)果表明，杭州市的結(jié)核病耐藥流行趨勢(shì)十分嚴(yán)峻，應(yīng)繼續(xù)執(zhí)行并擴(kuò)展DOTS策略，加強(qiáng)對(duì)初治患者的管理，減少耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)應(yīng)對(duì)復(fù)治患者加強(qiáng)藥敏監(jiān)測(cè)，根據(jù)藥敏結(jié)果制定復(fù)治患者的合理化療方案。另外，更應(yīng)重視不同年齡組耐藥率的監(jiān)測(cè)，為進(jìn)一步修訂國(guó)家結(jié)核病規(guī)劃提供有力的依據(jù)。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告（2007—2008年）.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

［2］中國(guó)防癆協(xié)會(huì)基礎(chǔ)專(zhuān)業(yè)委員會(huì).結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程.北京：中國(guó)教育文化出版社，2006：49.

［3］He GX，Zhao YL，Jiang GL，et al.Prevalence of tuberculosis drug resistance in 10provinces of China.BMC Infect Dis，2008，8：166.

［4］繆梓萍，李群，何海波，等.浙江省耐藥結(jié)核病現(xiàn)狀及趨勢(shì)研究.中國(guó)防癆雜志，2007，29（3）：215－218.

［5］羅萍，屠德華，賀曉新，等.原發(fā)耐藥對(duì)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核控制影響評(píng)價(jià)的探討.中國(guó)防癆雜志，2003，25（5）：299－301.

［6］沈鑫，沈梅，桂曉虹，等.上海市流動(dòng)人口的結(jié)核病耐藥狀況及相關(guān)因素分析.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（6）：407－410.